193233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo-benzoxazepinek előállítására
193233 vés fázisokat háromszor híg nátrium-klorid-oldattal mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes nátrium-szulfát). Az amint flash-kromatográfiásan tisztítottuk (5% metil-alkohol/diklór-metán), így 5,8 g szilárd anyagot kaptunk, op. 119—125°C. (A kapott anyag 73%-a a szekunder aminból keletkezett). A kapott anyagot izopropil-éterből kristályosítottuk át, így analitikai tisztaságú szilárd terméket kaptunk, op.: 126— 128,5°C. Elemanalízis a C26H30N2O2 képlet alapján: Számított: C% = 77,58, H% = 7,51, N% = 6,96; Talált: C% = 77,48, H% = 7,54, N% = 6,92. 43. példa 1 l-(l-Butil-piperidin-4-il)-5H,l I H-pirrolo [2,1-c] [l,4]benzoxazepin előállítása 6,1 g (0,023 mól) 11-(piperídin-4-il) -5H, 1 lH-pirrolo[2,l-c] [1,4] benzoxazepin, l-klór-bután (2,42 g, 0,026 mól), 10 g kálium-karbonát és 0,1 g kálium-jodid és 100 ml dimetil-formamid oldatát 70°C hőmérsékleten tartottuk összesen 7 órán keresztül. A reakcióelegyet vízre öntöttük és háromszor etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Az elegyet leszűrtük és bepárolva olajat kaptunk. Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottuk (eluens: 4% metanol/ /diklór-metán), így 3,6 g (48%) szilárd anyagot kaptunk, op.: 82—94°C. A nyersterméket dietil-éter/hexán 1:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva analitikai tisztaságú, cím szerinti terméket kaptunk, op.: 84,5—87°C. Elemanalízis a C2iH28N20 képlet alapján: Számított: C% = 77,74, H% = 8,70, N% =8,63; Talált: C% = 77,98, H% = 8,94, N% = 8,67. 44. példa 11-{1- [2-(3-Metoxi-fenil)-etiI] -piperidin --4-il}-5H,ll H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxa-zepin-fumarát előállítása 100 ml diklór-metánban oldott 6,7 g (0,025 mól) 11 -(piperïdin-4-il)-5H,1 lH-pirrolo [2,1 -c] [1,4] benzoxazepinhez és 4,2 ml (0,03 mól) trietil-aminhoz 5,0 g (0,027 mól) 15 ml diklór-metánban oldott 3-metoxi-fenacetil-kloridot adtunk. A reakcióelegyet 15 percig kevertettük a jégfürdő hőmérsékletén. Az elegyet további diklór-metán hozzáadásával hígítottuk, kétszer vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes nátrium-szulfát). Ezután az oldatot koncentrálva olajat kaptunk. Az amidot flash-kromatográfiásan tisztítottuk (10% etil-acetát/diklór-metán), így 8,3 g (80%) szilárd anyagot kaptunk, op.: 136— 140°C. 39 110 ml tetrahidrofuránban oldott 8,2 g (0,02 mól) 11-[1-(3-metoxi-fenacetil)-piperidin-4-il] -5H,1 1 H-pirrolo [2,1-c] [ 1,4] benzoxazepint adtunk lítium-alumínium-hidrid 1 mólos hűtött tetrahidrofurános oldatához (40 ml, 0,04 mól lítium - alumínium - hidrid 80 ml tetrahidrofuránban). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük egy órán keresztül. Ezután a reakcióelegyhez telített ammónium-klorid-oldatot adtunk, így csapadék vált ki. A csapadékot leszűrtük és etil-acetáttal mostuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer híg nátrium-klorid-oldattal mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Az oldatot leszűrtük és bepároltuk, így olajat kaptunk. Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottuk (etil-acetát/diklór-metán), így 6,0 g (60%) olajat kaptunk. Ennek az aminnak egy részét fumarát-sóvá alakítottuk úgy, hogy fumársav éteres oldatát adtuk az aminhoz. így 100—130°C-on olvadó szilárd anyagot kaptunk. Ezt háromszor izopropil/dietil-éter 1:2 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva analitikai tisztaságú, szilárd, cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 143— 145°C. Elemanalízis a C26H30N2O2'C4H4O4 képlet alapján: Számított: C% = 69,48, H%=6,61, N% = 5,40; Talált: C% = 69,08, H% = 6,60, N% = 5,30. 45. példa 11-{1- [2-(2,3-Dimetoxi-fenil)-etil] -piperidin-4-il]-5H,l 1 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benz-oxazepin-fumarát előállítása 100 ml N-butil-acetátban oldott 2,93 g (0,011 mól) 11 - ( piperidin-4-îl) -5H,11 H-pirrolo [2,1 -c] [1,4] benzoxazepint, 10 g kálium-karbonátot, 0,1 g kálium-jodidot és 2,45 g (0,012 mól) 2,3-dimetoxi-fenetil-kloridot refluxfeltét alatt forraltuk 50 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet leszűrtük és bepárolva 5,5 g olajat kaptunk. Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottuk (etil-acetát/diklór-metán/metanol; 50:50:1), így 2,7 g (57%) olajat kaptunk. Ezután a fumarát-sót úgy állítottuk elő, hogy az anyaghoz éterben oldott fumársavat adtunk. így 2,6 g nyersterméket kaptunk, op.: 120—146°C. A nyersterméket kétszer etil-acetát/metanol 10:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva analitikai tisztaságú, cím szerinti terméket kaptunk, op : 150— 152°C. Elemanalízis a C27H32N203 C4H404 képlet alapalapján: Számított: C% = 67,87, H% = 6,61, N% = 5,11; Talált: C% = 67,55, H% = 6,63, N% = 5,08. 40 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
