193233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo-benzoxazepinek előállítására
193233 zepinhez 17 ml 1 mólos lítium-alumínium-hidrid-oidatot adtunk (oldószer: tetrahidrofurán). A reakcióelegyet jégfürdő hőmérsékletén 15 percen keresztül kevertettük. A reakcióelegyhez telített nátrium-klorid-oldatot adtunk, leszűrtük és etil-acetáttal hígítottuk. Ezután híg nátrium-klorid-oldattal mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Ezt az anyagot leszűrtük és bepároltuk, így olajat kaptunk. Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottuk (eluens: etil-acetát/ /hexán), így 2,2 g (37%) szilárd anyagot kaptunk, op.: 88—99°C. A nyers terméket izopropil-éterből átkristályosítva analitikai tisztaságú szilárd anyagot kaptunk, op.: 110— 113,5°C. Elemanalízis a C25H26C12N20 képlet alapján: Számított: C% = 68,03, H% = 5,94, N% =6,35; Talált: C% = 68,08; El % = 5,98, N% = 6,30. 40. példa 11 -{1 - [2-(3,4-Dimetoxi-fenÍI)-etil] -piperi-din-4-il]-5H,l IH-pirrolo [2,1-c] [1,4] benz-oxazepin előállítása 25 ml diklór-metánban 4,0 g (0,015 mól) 11 - (piperidin-4-il) -5H, 1 1 H-pirrolo [2,1 -c] [1.4] benzoxazepin és 2,9 ml (0,02 mól) trietilamint oldottunk, az oldatot lehűtöttük, majd 4,3 g (0,02 mól) 25 ml diklór-metánban oldott 3,4- -dimetoxi-fenacetil-kloridot adtunk. Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óráig kevertettük, az oldatot 100 ml vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és bepároltuk, így kb. 9 g félszilárd anyagot kaptunk. Ezt szilikagél-oszlopon tisztítottuk nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel, eluensként etil-acetát/diklór-metán 1:4 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 5,0 g (75%) tiszta üvegszerű terméket kaptunk. Lítium-alumínium-hidrid (1 mól tetrahidrofurános oldat, 20 ml, 0,02 mól) hideg oldatához a fenti amid 50 ml tetrahidrofurános oldatát adtuk. Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül kevertettük, az oldatot lehűtöttük, 20 ml ammónium-klorid-oldatot adtunk hozzá, 200 ml etil-acetáttal hígítottuk és leszűrtük. A szűrletet vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Szűrés után az oldószert lehajtottuk, így 4,5 g félszilárd terméket kaptunk, amelyet szilikagél-oszlopon nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítottunk, eluensként etil-acetátot használva. 3,4 g (77%) szilárd anyagot kaptunk, op.: 114°C. Ezt az anyagot kétszer izopropil-éterből átkristályosítottuk, a cím szerinti tiszta szilárd terméket kaptunk, op.: 119—I20°C. Elemanalízis a C27H32N203 képlet alapján: Számított: C% = 74,97, H% = 7,46, N% =6,48; 37 41. példa I t-{l-[2-(4-Dimetilamino-fenil)-etil] -piperidin-4-il}-5H,l 1 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] -benzoxazepin előállítása 3,53 g (0,013 mól) 11-(piperídin-4-il) -5H, 11H - pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin, 10 g kálium-karbonát, 0,1 g kálium-jodid és 100 ml dimetil-formamid oldatához 15 ml dimetil - -formamidban oldott 2,85 g (0,015 mól) 4-dimetilamino-fenetil - kloridot adtunk. A reakcióelegyet 75°C hőmérsékleten tartottuk 10 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyhez jeges vizet öntöttünk és háromszor etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Ezt az oldatot leszűrtük és bepárolva olajat kaptunk. Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottuk (3% metanol/DMC), így 1,8 g (33%) szilárd terméket kaptunk, op.: 94—99°C. A nyert terméket izopropil-éterből átkristályosítva analitikai tisztaságú, szilárd, cím szerinti terméket kapunk, op.: 98—99,5°C. Elemanalízis a C27H33N30 képlet alapján: Számított: C% = 78,04, H% = 8,00, N% = 10,11; Talált: C% = 77,89, H% = 8,07, N% = 10,05. 42. példa II -{1 - [2-Metoxi-fenil)-etil] -piperidin-4 - -il}-5 H, 11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállítása 80 ml diklór-metánban 11-(piperidin-4-il) - - 5H,11H - pirrolo [2,1 - c] [1,4] benzoxazepint (6,2 g, 0,023 mól) és 3,5 ml (0,025 mól) trietil-amint oldottunk, az oldatot lehűtöttük, majd 4,62 g (0,025 mól) diklórmetánban oldott 2-metoxi-fenacetil-kloridot adtunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át kevertettük. A reakcióelegyet további diklór-metán hozzáadásával hígítottuk, vízzel kétszer mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes nátrium-szulfát). Ezután leszűrtük, majd bepároltuk, így olajat kaptunk. Az amidot flash-kromatográfiásan tisztítottuk (5% etil-acetát/diklor-metán), így 8,5 lg (89%) szilárd anyagot kaptunk, op.: 72—76°C. 8,15 g (0,019 mól), 120 ml tetrahidrofuránban oldott 11-[1-(2-metoxi-fenacetil)-piperidin-4-il] -5H,1 IH-pirrolo [2,1 -c] [l,4]benzoxazepint adtunk lítium-alumíniumhidrid és tetrahidrofurán lehűtött oldatához (40 ml, 0,04 mól lítium-alumínium-hidrid 140 ml tetrahidrofuránban). Ezt a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 45 percen keresztül. A reakcióelegyhez telített ammónium-klorid-oldatot adtunk, az elegyet leszűrtük és et l-acetáttal hígítottuk. Az egyesített szer-38 Talált: C% = 74,54, H% = 7,39, N% =6,18. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
