193233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo-benzoxazepinek előállítására
193233 36. példa 11-{1- [2-(4-Nitro-fenil)-etil] -piperidin-4- -il}-5H, 11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállítása 100 ml dimetil-íormamidban 4,4 g (0,016 mól) 11 - (piperidin-4-il)-5H, 11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepint oldottunk, majd 10 g őrölt kálium-karbonátot, 0,1 g kálium-jodidot és 4,53 g (0,02 mól) 4-nitro-fenetil-bromidot adtunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 60°C hőmérsékleten tartottuk 4 órán keresztül. A reakcióelegyhez vizet öntöttünk és kétszer etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). A kapott anyagot leszűrtük és bepároltuk, így olajos terméket kaptunk. Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottuk (1% metanolt tartalmazó diklór-metán) így 3,7 g (55%) nyers, cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 141 — 145°C. A nyers terméket izopropil-éterből kristályosítottuk át, így analitikai tisztaságú, cím szerinti szilárd terméket kaptunk. Op.: enyhén olvad 123—125°C-on; 114—146°C. Elemanalízis a C25H27N303 képlet alapján: Számított: C% = 71,92, H% = 6,52, N% = 10,06; Talált: C% = 71,92, H% = 6,59, N% = 9,93. 37. példa 11-{1- [2-(4-Benziloxi-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-5H,l 1 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállítása 6,0 g (0,022 mól 11- (piperidin-4-il)-5H, 11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin és 3,6 ml (0,025 mól) trietií-amin 25 ml diklór-metános hideg oldatához 6,5 g (0,025 mól, 50 ml diklór-metánban (ezután DCM/ oldott) 4-benziloxi-fenilacetil-kloridot adtunk. A hozzáadás 10 percig tartott és a reakcióelegyet tovább kevertettük szobahőmérsékleten 5 órán keresztül. A diklór-metános oldatot 100 ml vízzel mostuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk. Szűrés után az oldószert lehajtottuk, így 13 g olajat kaptunk, amelyet nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottuk szilikagél-oszlopon 5% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt alkalmazva eluensként. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtöttük és bepároltuk, így átlátszó üvegszerű terméket kaptunk (9 g, 83%). Lítium-alumínium-hidridet (1 mól tetrahidrofuránban, 30 ml, 0,03 mól) 9,0 g (0,018 mól), 60 ml tetrahidrofuránban oldott, fenti módon előállított amidhoz adtunk kb. 15 perc alatt. Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül kevertettük, az oldatot lehűtöttük, 20 ml telített ammónium-klorid-oldatot adtunk hozzá és leszűrtük. A szűrletet 200 ml etil-acetáttal hígítottuk, kétszer 35 vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Szűrés után az oldószert lehajtva 7,0 g szilárd, cím szerinti terméket kaptunk, op.: 129—133°C. Ezt az anyagot nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottuk, szilikagél-oszlopon eluensként etil-acetát/diklór-metán/dietil-amin (20:80:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A megfelelő frakciókat bepárolva 6,0 g (66%), cím szerinti szilárd anyagot kaptunk, op.: 126—127°C. Ezt az anyagot izopropil-éterből átkristályosítva tűszerű kristályos anyagot kaptunk, op.: 127—128°C. Elemanalízis a C32H34N202 képlet alapján: Számított: C% = 80,30, H% = 7,16, N% = 5,85; Talált: C% = 80,07, H% = 7,05, N% = 5,86. 38. példa 11 -{1 - [2-(4-Hidroxi-fenil)-etil] -piperidin-4-il}-5H,l 1 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállítása 200 ml izopropanolhoz 2,8 g (0,006 mól) 11 -{1 - [2- (4-benziloxi-fenil) -etil] -piperidin-4- -il]-5H,l lH-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepint és 3,0 g 10%-os palládium-csontszén-katalizátort adtunk. Miután egy Parr készülékben 3,5 Pa hidrogénnyomás alatt rázattuk az elegyet 24 órán keresztül, az oldatot leszűrtük és bepároltuk, így 2,2 g szilárd anyagot kaptunk, op.: 77°C. Ezt az anyagot etil-acetátban oldottuk fel, szilikagél-oszlopon etil-acetát-eluenst használva tisztítottuk és bepároltuk, így 2,0 g (83%) szilárd anyagot kaptunk, op.: 87— 89°C. Elemanalízis a C25H28N202 képlet alapján: Számított: C% = 77,29, H% = 7,26, N% = 7,21 ; Talált: C% = 77,24, H% = 7,40, N% = 7,07. 39. példa 11 -{1 - [2-(3,4-Diklór-fenil)-etil] -piperidin-4-il}-5H,l 1 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállítása 80 ml diklór-metánban oldott 4,20 g (0,016 mól) 11- (piperidin-4-il) -5H, 1 lH-pirrolo[2,l-c] [1,4] benzoxazepin és 2,4 ml (0,017 mól) trietil-amin hideg oldatához 20 ml diklór-metánban oldott 3,85 g (0,017 mól) 3,4-diklór-fenacetil-kloridot adtunk. Ezt a reakcióelegyet 15 percen keresztül kevertettük, miközben jégfürdővel hűtöttük. A reakcióelegyet további diklór-metán hozzáadásával hígítottuk, vízzel mostuk és szárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Az amidot flash-kromatográfiásan (dimetil-oxid) tisztítottuk, így 5,85 g (81%) szilárd anyagot kaptunk, op.: 71—75°C. 80 ml tetrahidrofuránban oldott 5,1 g (0,011 mól) 11 - [ 1 - (3,4-dikIór-fenacetiI)-piperidin-4-il] -5H,11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxa-36 19 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
