193233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo-benzoxazepinek előállítására
193233 ens: etil-acetát/diklór-metán/dietilamin 8:92: :0,5 térfogatarányú elegye), így 2,42 g (29%) cím szerinti szilárd anyagot kaptunk. Op.: 114—117°C. A nyers terméket izopropil-éter/ /hexán 1:1 térfogatarányú elegyéből kristályosítottuk át, így a cím szerinti analitikailag tiszta terméket kaptunk. Op.: 116—117°C. Elemanalízis a C27H32N202 képlet alapján: Számított: C% = 77,85, H% = 7,74, N% =6,72; Talált: C% = 77,85, H% = 7,88, N% = 6,63. 33. példa 11 -(1 - [2-(4-Klór-fenil-etil] -piperidin-4-il}-5H,11 H-pirrolo [2,1 -c] [1,4] benzoxazepin előállítása 6,5 g (0,024 mól) 11 - (piperidin-4-il) -5H, 1 lH-pirrolo [2,1-c] [ 1,4] benzoxazepin 100 ml diklór-metános hűtött oldatához 5,6 ml (0,04 mól) trietil-amint és 5,44 g (0,029 mól, 10 ml diklór-metánban oldott) 4-klór-fenacetil-kloridot adtunk. A reakcióélegyet szobahőmérséklétén kevertettük 1/2 órán keresztül. Ezután az oldatot további diklór-metán hozzáadásával hígítottuk, egyszer vízben mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). A kapott anyagot leszűrtük, bepároltuk és szilícium-dioxid-kolonnán keresztül vezettük keresztül (eluens: tetrahidrofurán), így olajat kaptunk termékként. A kapott olajat további tisztítás nélkül használtuk fel. 7,0 g (0,016 mól, 100 ml tetrahidroíuránban oldott) 11-[1 - (4 klór-fenacetil)-píperidin-4-il] -5H, 1 lH-pirrolo [2,1-c] [ 1,4] benzoxazepinhez 25 ml (0,025 mól) tetrahidrofurános 1 mólos lítium-alumínium-hidrid-oldatot adtunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül kevertettük. A reakcióelegyhez telített ammónium-klorid-oldatot adtunk. Csapadék vált ki. Az oldatot etil-acetáttai hígítottuk, egyszer vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat,, vízmentes magnézium-szulfát). Ezt leszűrtük és bepároltuk, így félszilárd terméket kaptunk. Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottuk (1%-os metanol/diklórmetán), így 2,87 g (29%), cím szerinti szilárd anyagot kaptunk. Op.: 115—118°C. A szilárd nyersterméket izopropil-éterből átkristályosítva analitikai tisztaságú, cím szerinti terméket kaptunk, op.: 117—118,5°C. Elemanalízis a C25H27CIN20 képlet alapján: Számított: C% = 73,79, H% = 6,69, N% = 6,88; Talált: C% = 73,53, H% = 6,65, N% = 6,81. 34. példa 11- [1-(3-Fenil-3-oxo-propil)-piperidin-4- -il] -5H,11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-oxalát előállítása 125 ml dimetil-formamidhoz 10,0 g (0,037 mól) 11 - (piperidin-4-il)-5H, 1 lH-pirrolo [2,1-c] [ 1,4] benzoxazepint, 12,7 g (0,04 mól) béta - d i -33 18 metilamino-propifenon-metiljodidot és 10,0 g (0,07 mól) kálium-karbonátot adtunk. Miután a reakcióelegyet szobahőmérsék létén 20 órán keresztül kevertettük, az oldatot egy liter vízbe öntöttük, 5 percig kevertettük és éter/etil-acetát elegyével extraháltuk. A szerves fázist kétszer vízzel mostuk és szárítottuk (telített nátrium-klorid, vízmentes magnézium-szulfát). Szűrés után az oldószert lepároltuk, így 12,5 g (84%) olajat kaptunk, amelynek 4 g-ját éterben oldottuk fel, és oxálsav éteres oldatának hozzáadásával az oldat pH-ját 1-re állítottuk be. A kapott csapadékot összegyűjtöttük és háromszor izopropanol/éter 1:10 térfogatarányú elegyéből átkristályosítottuk, így 132°C-on (bomló) olvadó, cím szerinti szilárd anyagot kaptunk. Elemanalízis a C26H28N202-(C02H)2 képlet alapján: Számított: C% = 68,55, H% = 6,16, N% = 5,71; Tatáit: C%= 68,01, H%=6,I2, N% = 5,51. 35. példa 11- [l-(3-Ciklohexil-3-hidroxi-3-fenil-pro-pil)-piperidin-4-il] -5H,11 H-pirrolo- [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-maleát előállítása Ciklohexil-magnézium-klorid 2,3 mólos éteres hűtött oldatához (10 ml, 0,023 mól) keverés közben 100 ml éterben oldott 7,4 g (0,018 mól) 11 -{1 - [3-(fenil-3-oxo-propil) ] - -piperidin - 4 - il)-5H,l 1H - pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepint adtunk körülbelül 15 perc alatt. Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten körülbelül 1 órán keresztül kevertettük, az oldatot 200 ml jeges ammónium-klorid-oldathoz öntöttük, 5 percig kevertettük, majd 200 ml éter hozzáadásával hígítottuk. Az éteres fázist összegyűjtöttük, kétszer vízzel mostuk, ezután egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Szűrés után az oldószert lepároltuk, így 8 g szilárd anyagot kaptunk. Ezt nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottuk, eluensként 2% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazva. A kívánt frakciókat összegyűjtöttük, bepároltuk és megszárítottuk, így 4,0 g (44%) szilárd anyagot kaptunk. Ezt az anyagot éterben oldottuk fel, és maleinsav hozzáadásával az oldat pH-ját 1-re állítottuk be A kapott csapadékot leszűrtük és megszárítottuk, így 4,0 g (37%), cím szerinti szilárd anyagot kaptunk. Op.: 80°C. A nyers terméket izopropanol/éter 1:10 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva 125°C-on olvadó (bomló) szilárd anyagot kaptunk. Elemanalízis a C32H40N2O2 C4H404 képlet alapján: Számított: C% = 71,97, H% = 7,38, N% =4,66; Talált: C% = 71,61, H% = 7,28, N% = 4,40. 34 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
