193230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+)-treo-3-[(2-amino-fenil)-tio]-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil) propionsav előállítására
193230 d. ) 1—3 szénatomszámú alkanolban legalább 5 percig az elegy forráspontja körüli hőmérsékleten tartjuk, majd a közelítőleg racém, oldhatatlan treo-3- [/2-amino-fenil/-tio] -2-hidroxi-3- /4-metoxi-fenil/ -propionsavat a reakcióelegy forráspontja körüli hőmérsékleten kinyerjük,' e. ) a közelítőleg racém treo-3-[/2-amino-fenil/-tiol -2-hidroxi-3-/4-metoxi-fenil/-propionsav terméket az a./-b./ lépések szerint újból feldolgozzuk; f.) kívánt esetben az a./-d./ lépéseket megismételjük. A találmány tehát abban különbözik az ismert idevonatkozó rezolválási eljárásoktól, hogy a. ) /±/-treo-aminosav helyett annak egy alkálifém sóját, rezolválószerként /+/-a-feniletilamin helyett annak egy savaddíciós sóját alkalmazzuk, ennek következtében 0,5— 0,6 mólekvivalens rezolválószer is elegendő: b. ) az anyalúgokból képzett /—-/-treo-aminosavban dús treo-aminosav-keverékből forró etanolos kezeléssel közelítőleg' racém treoaminosav-keveréket kapunk, ami kiindulási anyaga lehet újabb rezolválási lépéseknek, és így a rezolválás kitermelését lényegesen növelhetjük. A kiindulási vegyületet előállíthatjuk például a Hiroshi Kugita és mtsai által kidolgozott eljárással (Chem. Pharm. Bull. 18, 2028 (1970)). A találmány szerinti eljárást előnyösen úgy valósíthatjuk meg, hogy a /±/-treo-aminosavnak egy alkálifém sóját állítjuk elő híg alkálifém-hidroxiddal, előnyösen 1 n nátrium-hidroxid oldattal, ezzel párhuzamosan a / + /-a-feniletilamin egy savaddíciós sóját képezzük híg savas oldattal, előnyösen 1 n sósav oldattal. A két oldatot szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérséklettartományban keverés közben elegyítjük, magasabb hőmérsékleten akár pillanatszerüen, alacsonyabb hőmérsékleten, célszerűen lassú adagolással. 5—14 órás + 5-25°C közötti hőmérsékleten történő keverés után a kivált diasztereomer sót kinyerjük vízből átkristályosítjuk, majd az így kapott tiszta diasztereomer só vizes oldatából ekvivalens mennyiségű savval, előnyösen sósav oldattal felszabadítjuk a /-h/-treo-aminosavat, a kivált / + /-treo-aminosavat kinyerjük, mossuk, szárítjuk (1. rezolválási lépés). A fenti lépések anyalúgjaiból a diasztereomer sóképzés és annak átkristályosítási anyalúgjait egyesítjük, az így kapott 2—4 közötti, előnyösen 2,5—3,5 közötti pH-értékre állítjuk, ioncserélt víz és koncentrált sósav 1:1 arányú keverékével. A kivált mintegy 20% / + /-treo-aminosavat tartalmazó treo-aminosav-keveréket szárítás után 1—3 alkanolban, előnyösen etanolban legalább 5 percig forraljuk, az oldhatatlan részt forrón kinyerjük. így közelítőleg 40% /+ /-treo-aminosavat tartalmazó treo-aminosav-keveréket 3 kapunk, amely a fentiekben leírt módon újra rezolválható (2. rezolválási lépés). A fenti két rezolválási lépést kívánt esetben többször is elvégezhetjük. A / + /-a-feniletilamint valamilyen formában tartalmazó anyalúgokat egyesíthetjük, az így kapott oldatot tömény alkálifém-hidroxiddal, előnyösen 30—50 t%-os nátrium-hidroxid oldattal 11 —13 pH-értékig lúgosítjuk. A kapott lúgos oldatot szerves oldószerrel, célszerűen kloroformmal többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentesítjük, bepároljuk, ismert módon, például vákuumdesztillációval tisztítjuk, a viszszanyert / + /-a-feniletilamint további rezolválási lépésekben fölhasználhatjuk. A találmány szerinti eljárást előnyös végrehajtási módja szerint a rezolválási folyamatosan is végezhetjük, és így 95%-os /+/-treo-aminosav kitermelést érhetünk el. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban mutatjuk be: 1. példa 31,9 g /0,1 mól/ / ±/-treo-aminosavat 100.0 crrr 1 n nátrium-hidroxid oldat és 190.0 cm3 ioncserélt víz elegyében oldunk, miközben az oldatot forrásig hevítjük. Ha az oldat pH-értéke nincs 7 és 8 között, akkor 1 n nátrium-hidroxid oldattal vagy 1 n sósav oldattal pH 7—8-ra állítjuk be. Egy másik lombikban 7,25 g (0,06 mól) /+/-a-feniletilamint 60.0 cm3 1 n sósav oldatban oldunk, majd az oldatot forrásig hevítjük. A két forró oldatot összeöntjük, keverés közben szobahőmérsékletre hűtjük, majd ezen a hőfokon további 12 órán át keverjük az oldatot. A kivált kristályokat szűrjük és 2x15,0 cm3 ioncserélt vízzel mossuk. A nuccsnedves anyagot 275,0 cm3 ioncserélt vízből 0,5 g csontszénnel derítve átkristályosítjuk, a kivált kristályokat szűrjük, majd 2x15,0 cm3 ioncserélt vízzel mossuk, infralámpa alatt megszárítjuk. 16,18 g diasztereomer sót kapunk. Op.: 158—159°C. [a] p = +372° (c = 0,5; etanol) A 16,18 g száraz diasztereomer sót 730.0 cm3 forró ioncserélt vízben oldjuk, majd keverés közben 36,8 cm3 1 n sósav oldatot adunk hozzá. Lehűlés után szűrjük a kivált /-(-/-treo-aminosavat, majd 2x15 cm3 ioncserélt vízzel mossuk, infralámpa alatt megszárítjuk. Az első rezolválási lépés kitermelés: 11,3 g /-j-/-treo-aminosav (70,8%). Op.: 138—139°C. [a]pC = +347° (c = 0,3; etanol). Második rezolválási lépés: A diasztereomer só szűrletét és az átkristályosítási szűrletet egyesítjük, majd az elegy pH-értékét 3-ra állítjuk koncentrált sósav és ioncserélt víz 1:1 arányú keverékével. A kivált anyagot szűrjük, ioncserélt vízzel semlegesre mossuk, infralámpa alatt megszárítjuk. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
