193230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+)-treo-3-[(2-amino-fenil)-tio]-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil) propionsav előállítására
193230 18,74 g treo-aminosav-keveréket kapunk, amely 20—22% /-(-/-treo-aminosavat tartalmaz. A 18,74 g treo-aminosavat 45,0 cm3 forró etanolban 5 percig keverjük, majd az oldatlan részt forrón szűrjük, etanollal mossuk, infralámpa alatt megszárítjuk. 9,7 g treo-aminosavat kapunk, amely 40—42% /-(-/-treo-aminosavat tartalmaz. Op.: 170—172°C. [a]“ = —78° (c = 0,2; DMF). A szűrletet bepároljuk: 9,0 g /—/-treo-aminosavat kapunk. Op.: 133—135°C. [aj “ = —330° (c = 0,3; etanol). A fenti 9,7 g (0,0305 mól) treo-aminosavat, amely a fajlagos forgatása alapján számolva 7,9 g (0,0248 mól) /±/-treo-aminosavat tartalmaz, 30,0 cm3 1 n nátrium-hidroxid oldat és 47,0 cm3 ioncserélí víz elegyében föloldjuk, majd forrásig hevítjük. Ha az így kapott oldat pH-értéke nincs 7 és 8 között, akkor a szükséges 7 és 8 közötti pH-értéket 1 n nátrium-hidroxid oldattal vagy 1 n sósav oldattal állítjuk be. A forró oldathoz 1,8 g (0,0149 mól) /+/-a-feniletilamin 14,9 cm3 1 n sósav oldattal készült forró oldatát adjuk, keverés közben szobahőmérsékletre hűtjük,-majd az oldatot ezen a hőfokon további 12 órán át keverjük. A kivált kristályokat szűrjük, 2x5,0 cm3 ioncserélt vízzel mossuk. A nuccsnedves anyagot ioncserélt vízből csontszénnel derítve átkristályosítjuk, szűrjük, mossuk, infralámpa alatt megszárítjuk. 3,6 g diasztereomer sót kapunk. Op.: 158—159°C. [a[^ = +370° (c = 0,5; etanol). A fenti 3,6 g száraz diasztereomer sót 140,0 cm3 forró ioncserélt vízben oldjuk, majd keverés közben 8,2 cm3 1 n sósav oldatot adunk hozzá. Lehűlés után a kivált anyagot szűrjük, majd ioncserélt vízzel semlegesre mossuk, infralámpa alatt megszárítjuk. A második rezolválási lépés kitermelése: 2,5 g /-(-/-treo-aminosav. (63,3% — a második rezolválási lépés kiindulási anyagának /-(-/-treo-aminosav tartalmára számolva). A két rezolválási lépés összevont termelése: 86,5%". A második rezolválási lépés szűrleteit egyesítjük, az elegy pH-értékét 3-ra állítjuk koncentrált sósav oldat és ioncserélt víz 1:1 arányú keverékével. A kivált anyagot szűrjük, ioncserélt vízzel semlegesre mossuk, infralámpa alatt megszárítjuk. 6,1 g treo-aminosavat kapunk, amely fő tömegében /-/-treo-aminosavat tartalmaz. Op.: 130—131°C. (a]“ = —200° (c — 0,3; etanol). A rezolválószer regenerálás: Az első rezolválási lépésben szereplő sósavval végzett diasztereomer só bontás szűrletét, valamint a második rezolválási lépésből visszamaradt szűrleteket egyesítjük, majd 12-es pH-érték eléréséig 40%-os nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk az oldatot, ezután összesen 1000 cm3 kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves 4 5 fázisokat vízmentesítjük, bepároljuk. A maradékot vákuumdesztillációval frakcionáljuk. A rezolválószert 70—80%-os termeléssel kapjuk vissza. 2. példa 31,9 g (0,1 mól) /±/-treo-aminosavat feloldunk 100 cm3 1 n nátrium-hidroxid oldat és 190 cm3 ioncserélt: víz elegyében szobahőmérsékleten. Három óra alatt szobahőmérsékleten kevertetés közben hozzáadagoljuk 7,25 g (0,06 mól) /-(-/-ct-feniletilamin 60 cm3 1 n sósav oldattal készült oldatát. Az adagolás befejezése után + 10°C-on négy órát kevertetjük az oldatot. A kivált kristályokat szűrjük, ioncserélt vízben 0,5 g csontszénnel derítve átkristályosítjuk, szűrjük, ioncserélt vízzel mossuk. A nuccsnedves anyagot 260 cm3 ioncserélt vízben szuszpendáljuk, majd szobahőmérsékleten kevertetés közben 40 cm3 1 n sósav oldatot adagolunk hozzá. Adagolás után fél órát kevertetjük, majd a kivált /+/-treo-aminosavat szűrjük, ioncserélt vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk. Az első rezolválási lépés kitermelése: 11,95 g / +/-treo-aminosav (75%). Op.: 137—138°C. [a]“= +346° (c = 0,3; etanol). Második rezolválási lépés: A diasztereomer só szűrletét és az átkristályosítási szűrletet egyesítjük, majd az elegy pH-értékét 3-ra állítjuk koncentrált sósav és ioncserélt víz 1:1 arányú keverékével. A kivált anyagot szűrjük, ioncserélt vízzel semlegesre mossuk, megszárítjuk. 18,85 g treo-aminosavat kapunk, amely közelítőleg 20% /-(-/-treo-aminosavat tartalmaz. A 18,85 g treo-aminosavat 40,0 cm3 etanolban tizenöt percig forraljuk, az oldhatatlan részt forrón szűrjük, etanollal mossuk, megszárítjuk. 10,8 g treo-aminosavat kapunk, amely közelítőleg 40% /-(-/-treo-aminosavat tartalmaz. Az így kapott /—/-treo-aminosavval szennyezett anyagot 1,7 g / -t-/-a-feniletila'rninnal a fentiekben leírt módon rezolváljuk. A második rezolválási lépés kitermelése: 2,5 g /-(-/-treo-aminosav. (67% — a második rezolválási lépés kiindulási anyagának /-(-/-treo-aminosav tartalmára számolva). A két rezolválási lépés összevont termelése: 90,6%. 6 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás a / + /-treo-3- [/2-amino-fenil/-tio] -2- hidroxi -3-/4-metoxi-fenil/-propionsav előállítására rezolválás útján, azzal jellemezve, hogy a.) a /±/-treo-3-[/2-amino-fenil/-tio]-2- -hidroxi-3-/4-metoxi-fenil/-propionsav egy alkálifém sóját 0,5—0,6 mólekvivalens /+/-a-feniletilamin egy savaddíciós sójával szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérséklet tartományban, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
