193230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+)-treo-3-[(2-amino-fenil)-tio]-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil) propionsav előállítására
193230 A találmány tárgya eljárás a / + /-treo-3- [/2-amino-fenil/-tio] -2-hidroxi-3-/4-metoxi-fenil/-propionsav előállítására' rezolválás litján. A találmány szerinti eljárás alkalmas továbbá egy /-/-treo-3-[/2-amino-fenil/-tio]-2-hidroxi-3-/4-metoxi-íenil/-propionsavban /továbbiakban /—/-treo-aminosav/ dús treo-3- [/2-amino-fenil/-tio] -2-hidroxi-3-/4-metoxi-fenil/-propionsavból (továbbiakban treo-aminosav-keverék) közelítőleg racém treo-aminosav-keverék kinyerésére is. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület fontos nyersanyaga a gyógyhatású /2S, 3S/ -3 -acetoxi -5-/dimetíIamino-etíl/-2- -/4-metoxi-fenil/-2,3-dihidro- 1,5-benzotiazepin/4/5H/-on hidroklorid-nak, amely Diltiazem néven ismert antianginás szer, mely kálcium-antagonistaként fejti ki hatását. A / +/-treo-3- [/2’-amino-fenil/-tio]-2-hidroxi-3-/4-metoxi-fenil/-propionsav (továbbiakban /-(-/-treo-aminosav/ előállítására az irodalomban több eljárás ismert. A 3 337 176 lajstromszámú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat olyan rezolválási eljárást ismertet, amelyben rezolváló szerként L-lizint alkalmaznak. A négyszeres feleslegben alkalmazott különlegesen drága L-lizin savmentes formájának az anyalúgokból való visszanyerése igen nehéz és költséges feladat. Egy másik módszer szerint [Helv. Chim. Acta 67, 916 (1984)] a racém-treo-aminosavat rezolválják etanolban cinchonidinnel. Erre a módszerre az jellemző, hogy rendkívül nagy alkohol mennyiséget használnak oldószerként, valamint 48 óra a kristályosodás ideje. A 4 416 819 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint oly módon járnak el, hogy a racém sav mindkét formájára ekvivalens mennyiségű /+/-a-feniletilamint alkalmaznak a racém-treo-aminosav vízben történő rezolválására. E módszer szerint elvégezve a rezolválást, majd azt követően a diasztereo mer só kristályosítását, 79%-os termeléssel [a]^ = +302° /c = 0,3; etanol/ forgatású / + /-treo-aminosavat kaptunk, melynek optikai tisztasága csak 87%. összefoglalva az eddig ismert eljárásokat, azok vagy több lépést igényeltek, vagy alacsonyabb termeléssel jártak, vagy pedig nem szolgáltattak megfelelő optikai tisztaságú terméket. A találmány célkitűzése olyan eljárás kidolgozása, amely egyszerűen kivitelezhető technológiai lépésekben jó termeléssel, nagy optikai tisztaságban, gazdaságosan szolgáltatja a /-j-/-treo-aminosavat. A találmány alapja az a felismerés, hogy a.) a / ±/-treo-3- ]/2-amino-fenil/-tio] - -2-hidroxi-3-/4-metoxi-fenil/-propionsav (továbbiakban /±/-treo-aminosav) egy alkálifém sójának, előnyösen nátrium sójának vizes oldatát és a /-(-/-a-feniletilamin egy savad- 2 1 díciós sójának, előnyösen sósavval képzett savaddíciós sójának oldatát 1:0,5—0,6 mólarányban elegyítve nagyfokú szelektivitással a számottevően rosszabbul oldódó /+/treo-aminosav /-(-/-a-feniletilaminnal képzett diasztereomer sója /továbbiakban diasztereomer só/ válik ki, és így feleslegessé válik a rezolváló ágens alkalmazása a további feldolgozás szempontjából értéktelen /-/treo-aminosav nátrium sójára, mely így az oldatban marad; b.) a racém, illetőleg közelítőleg racém treo-aminosav és az optikailag aktív /—/-treoaminosav etanolban való oldhatóságában nagy különbség mutatkozik. Ezt a felismerést kihasználva a rezolválási és az átkristályosítási anyalúgból származó /-(-/-treoaminosavat és /-/-treo-aminosavat tartalmazó savkeverékből a feleslegben lévő /-/-treo-aminosav nagy része kioldható, és így közelítőleg racém treo-aminosavat kapunk, amely a kiindulási anyaga lehet a rezolválási lépés megismétlésének. A lentiek alapján 0,5—0,6 mólekvivalens /-|-/-cc-feniletilamin só vizes oldatával hajtjuk végre a diasztereomer só leválasztását. Ez nem csaK a költséges rezolváló ágens megtakarítását jelenti, hanem egyszerűsíti a diasztereomer só leválasztása után kapott anyalúg feldolgozását is, mert a diasztereomer só leválasztása utáni anyalúg a rezolváló ágensnek csak kis hányadát tartalmazza, a /-/-treo-aminosav alkáli (nátrium) só formájában oldatban marad. Felismeréseink következményeképpen jobb kitermeléssel és nagyobb optikai tisztasággal kapjuk a /-(-/-treo-aminosavat, mimellett kevesebb rezolváló szert használunk, ill. forgatunk. A találmány eljárás a /-j-/-treo-3-[/2- -aminő-fenil/ tio] -2-hidroxi-3-/4-metoxi- fenil/-propionsav előállítására rezolválás útján, oly módon, hogy a. ) a / ±/-treo-3-[/2-amino-fenil/-tio]-2- -hidroxi-3-/4-metoxi-fenil/-propionsav egy alkálifém sóját 0,5—0,6 mólekvivalens / + /-a-feniletilamin egy savaddíciós sójával szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérséklet tartományban, vizes oldatban reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet + 5-25°C közötti hőmérsékletre hűtjük, a kivált diasztereomer sót kinyerjük, kívánt esetben tisztítjuk; b. ) a diasztereomer sót ismert módon savvaj megbontjuk, a kivált / +/-treo-3-[/2- -amino-fenil/-tio] -2-hidroxi-3-/4-metoxi-fenil/-propionsavat kinyerjük; c. ) kívánt esetben az a.) lépés végrehajtása során kapott anyalúgokat (rezolválási és átkristalyosítási) egyesítjük, majd az így kapott elegy pH-értékét 2—4 közötti értékre állítjuk, és a kivált /—/-treo-3-]/2- -amino-fenil/-tio] -2-hidroxi-3-/4-metoxi-fenil/-propionsavban dús treo-3- [/2-amino-fenil/-tio] -2-hidroxi-3-/4-metoxi-fenil/-propionsav-keveréket kinyerjük; 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
