193227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,5-diszubsztituált-4(3/1)-pirimidon-származékok előállítására
193227 ségét mikroekvivalensekben számítjuk ki, a milliliterekben mért térfogatot a milliekvivalens per literben megadott sav-koncentrációval szorozva. 7 Az eredményeket a kontrolihoz viszonyított százalékos gátlásban fejezzük ki, az eredmények öt kutya átlagát jelentik az adott dózis-szinten. 8 2. Táblázat G^omorákivá1ásztást_gátló hatás Heidenhain Vegyület Dózis* Qumó 1 / /kg] Maximum gátlás (%) Hatás-arány cimetidin = 1.01 (Intravénás) Cimetidin 6.0 94 1.0 A 2. példa vegyülete 0.094 90 50 (Orális) Cimetidin 12.0 95 1 .0 A 2. példa vegyülete 0.5 86 20 A 2. példa vegyületét egyszeri dózisban használjuk 5 kutyánál. A 2. táblázatban bemutatott eredmények mellett a 2. példában szereplő hatóanyag mind az intravénásán mind az orálisan kezelt kutyákban a cimetidinhez viszonyítva elnyújtott hatást mutat. I. Példa 5-etoxikarbonilamino-2- [3-(3-plperidinometil-fenoxi)-propilamino] -4-(3H)-pirimidon A. N- [3-piperidinometil-fenoxi )-propil 1 - -guanidin-nitrát 7,45 g (30.0 mmól) 3-(3-piperidinometilfenoxi)-propilamin dihidrokloridot és 6,04 g (30.0 mmól) 3,5-dimetilpirazol-l-karboxamidin-nitrátot tartalmazó 100 ml abszolút etanolos oldatot egy órán át refluxáltatunk, majd 16 órán át szobahőmérsékleten tartunk. A reakció-elegyet csökkentett nyomáson besűrítjük, a maradékot éterrel eldörzsöljük, szűrjük és szárítjuk, így 9,82 g címben szereplő vegyületet kapunk. Op.: 74-76°C. B. 5-etoxikarbonilamino-2- [3-(3-piperidinometil-f enoxi ) -propll am ino ]-4( 3 H ) - p iri midőn Az A lépésben előállított 10,5 g (29,71 mmól) 3-(3-píperidinometilfenoxi)-propilguanidin-nitrát és 6,69 g (29,8 mmól) etil-etoxikarbonilamino-formilacetát-nátrium-só keverékét 57 ml metanolban 1,25 g (29,8 mmól) 57%-os nátrium-hidrid diszperzióval kezeljük. A kapott keveréket 16 órán át 60°C-os. olajfurdőn tartjuk. A reakció-elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot acetonilrilben vesszük fel. A zavaros oldatot megszűrjük, n-pentánnal mossuk, majd bepárolva kapjuk a nyers terméket. A félig szilárd terméket 250 g szilikagélre visszük (0,07— —0,037 mm), majd villám-kromatográfiával 4 kromatografáljuk, 1% ammónium-hidroxidot tartalmazó metanol-diklórmetán gradiens-elúciót alkalmazva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk és a szilárd maradékot ace- 4q tonitrilből átkristályosítva kapjuk a címben szereplő vegyületet. Op.: 171 —173°C. Elemanalízis a C22H31N504 összegképlet alapián számított: C 61,52 H 7,28 N 16,31 45 talált: C 61,13 H 7,27 N 16,24 2. Példa 5-Amino-2- [3-(3-piperidinometilfenoxi)- 50 propil-amino) -4(3H )-pirhnidon 1,70 g (3,96 mmól) 5-etoxikarbonilamino-2- [3- (3-piperidinometilfenoxi) -propilamino] - -4(3H)-pirimidon 11,3 ml (28,3 mekv.) 10%os vizes nátrium-hidroxidos szuszpenzióját 55 20 percig olajfurdőn 120°C-on tartjuk. A reakció-elegyet ecetsavval semlegesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 250 g szilikagélre visszük 0,07-0,037 mm) és villám-kromatográfiával kromatografáljuk, di- 60 klórmetán:metanol:ammónium-hidroxid 80:20: : 1 arányú elegyét használva eluáló-szerként. A terméket tartalmazó megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk, etanolos sósavval kezeljük, majd éterrel hígítva 0,28 g címben szereplő 65 vegyületet kapunk hidroklorid-só formájában. A >i6 dimetil-szulfoxidban felvett 100 MHz-es
