193224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos benzotiazin-dioxid-sók előállítására
193224 1. példa 3.0 g (0.00869 mól) N-(6-metil-2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid 450 ml vizes, jól kevert szuszpenziójához560mg (0.00913mól) 2-amino-etanolt adunk, és a kapott keveréket forró vízfürdőn melegítjük (erős kevertetéssel) körülbelül öt percig. Az így nyert zöldes-sárga oldatot leszűrjük, hogy a kevés, vízben oldhatatlan anyagot eltávolítsuk, majd a kapott szűrletet csökkentett nyomáson besűrítve gumiszerű szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot 300 ml kloroform/etilacetát (2:3 térfogat-arányú) oldószer-eleggyel eldörzsöljük, szobahőmérsékleten (20°C) éjszakán át (16 óra) száraz nitrogén-atmoszférában kevertetjük. Szilárd csapadékot kapunk, melyet vákuum-szűréssel kinyerünk, majd alacsony nyomáson foszfor-pentoxid felett súlyállandóságig szárítunk. Ilyen módon végül 2,96 g (84%) tiszta, kristályos N- (6-metil-2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid monoetanol-amin sót kapunk, olvadáspontja 193-195°C. A tiszta terméket infravörös abszorpciós spektruma és elemanalízis alapján azonosítjuk. A C18H22N405S-re kapott elemanalízis eredmények: számított: C 53,20; H 5,46; N 13,79; talált: C 52,97, H 5,46; N 13, 51. 2. példa 3.0 g (0.00869 mól) N-(6-metil-2-piridil) - -2-metil-4-hidroxi-2H-í,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid 450 ml vizes szuszpenziójához 960 mg (0,0096 mól) dietanol-amint adunk, és a kapott elegyet forró vízfürdőn öt percig melegítjük. Az így kapott sárga vizes oldatot az oldhatatlan anyagok eltávolítására megszűrjük, majd a kapott szűrletet csökkentett nyomáson betöményítve maradék folyadékként sárga viszkózus olajat kapunk. Ez utóbbi anyagot 300 ml kloroform/etilacetát (2:3 térfogat-arányú) oldószer-elegygyel kezeljük, szobahőmérsékleten (20°C) éjszakán át (16 óra) kevertetve száraz nitrogén-atmoszférában. A kapott sárga kristályos csapadékot vákuumszűréssel kinyerjük, vákuumban foszforpentoxidon súlyállandóságig szárítjuk. Ily módon végül 2,73 g (70%) tiszta, kristályos N-(6-metil-2-piridil) -2-metil-4- -hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l, 1 - -dioxid dietanol-amin sót kapunk, olvadáspontja 166-167°C. A tiszta terméket infravörös elnyelési spektrum és elemanalízis alapján jellemezzük. C20H26N4O6S-re kapott elemanalízis eredmények: számított: C 53,33; H 5,82; N 12,44; talált: C 53,00; H 5,31; N 12,41. 3. példa 3.0 g (0.00869 mól) N- (6-metil-2-piridil) - -2-metil-4-hidroxi-2H- l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid 450 ml vizes szuszpenziójához 550 mg (0.00913 mól 0.61 ml) etilén-di-5 4 amint adunk kevertetés közben, és a kapott keveréket forró vízfürdőn (állandó erős kevertetés közben) 5 percig melegítjük. Az így kapott meleg vizes oldatot kismennyiségű oldhatatlan anyag eltávolítására megszűrjük, a kapott szűrletet csökkentett nyomáson besűrítve maradékként gumiszerű zöldes-sárga olajat kapunk. Ezt az anyagot 300 ml etilacetát/kloroform (3:2 térfogatarányú) oldószer-elegygyel eldörzsöljük, majd szobahőmérsékleten (20°C) éjszakán át (16 óra) száraz nitrogén atmoszférában kevertetjük. A kapott szilárd sárga csapadékot vákuumszűréssel kinyerjük, majd vákuumban foszforpentoxidon súllyállandóságig szárítjuk. így végül 2,88 g (82%) tiszta kristályos N-(6-metil-2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid etilén-diamin sóját kapjuk, olvadáspontja 185-187°C. A tiszta terméket infravörös elnyelési spektruma és elemanalízis alapján jellemezzük. C18H23N504S-re kapott elemanalízis eredmények: számított: C 53,33; H 5,75; N 17,27; talált: C 53,05; H 5,65; N 16,92. 4. példa Száraz szilárd gyógyászati készítményt állítunk elő a következő anyagokat az alábbi súlyarányok szerint összekeverve: N- (6-metil-2-piridil) -2-metil-4- -hidroxi-2H-1,2-benzotiazin 3- -karboxamid-l,l-dioxid etilén-6-diamin só 5,88 Mikrokristályos cellulóz 34,00 Kukoricakeményítő USP 9,08 Magnézium-sztearát 1,04 Miután a száraz keveréket alaposan elkevertük, a kapott keverékből olyan tablettákat préselünk, hogy mindegyik tabletta 5-mg hatóanyagot tartalmazzon. Hasonló módon más, 10,25 és 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat is készítünk, pusztán a megfelelő mennyiségű tabletta-keveréket használva minden egyes esetben. 5. példa Száraz szilárd gyógyászati készítményt állítunk elő, a következő anyagokat az alább megadott súlyarányokban összekeverve: N- (6-metil-2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3- -karboxamid-1,1-dioxid monoetanol-amin só 59,21 Vízmentes dikalcium-foszfát 230,10 Kukoricakeményítő USP 32,50 Nátrium-lauril-szulfát 0,32 Magnézium-sztearát 2,87. Az így előállított, szárított szilárd keveréket ezután alaposan megkeverjük, hogy egy minden szempontból teljesen egységes porított terméket kapjunk. Ezután a gyógyászati készítményt kemény zselatin (NO-2) kapszulába töltjük úgy, hogy minden kapszula 50 mg hatóanyagot tartalmazzon. 5 10 15 20 25 30 35 10 45 50 55 50 65
