193224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos benzotiazin-dioxid-sók előállítására
7 193224 8 6. példa Az N- (6-metil-2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid-dietanol-amin sóját tartalmazó vizes propilénglikolos oldatot készítünk a fenti anyagot f>ropilén-glikol-víz (1:4 súlyarányú) elegyében oldjuk, mely 1 súlyszázalék trinátrium-foszfátot tartalmaz, és pH-ját 8.0-ra állítjuk. Annyi hatóanyagot használunk, hogy a kapott oldat minden ml-e 5 mg hatóanyagot tartalmazzon. Az oldatot ezután 0.2 pm porusméretű cellulóz membránon való szűréssel sterilezzük. Az így kapott steril vizes propilénglikol oldat állatoknál intramuszkuláris adagolásra megfelelő. 7. példa Vizes, injektálható oldatot készítünk, először dörzsmozsárban alaposan összekeverve egy súlyrész N-(6-metil-2-piridil)-2-metil-4- -hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1- -dioxid monoetanol-aminos sóját 2,5-súlyrész dinátrium-foszfáttal. Az így kapott elporított száraz keveréket etilén-oxiddal sterilezzük, majd aszeptikusán ampullákba helyezzük és lezárjuk. Intravénás adagolás céljaira használat előtt minden egyes megtöltött ampullához annyi desztillált vizet adunk, hogy végeredményben olyan injektálható oldatot kapjunk, melynek minden ml-e 10 mg hatóanyagot tartalmaz. 8. példa Tabletta-készítményt állítunk elő, a következő anyagokat az alábbi súlyarányok szerint összekeverve: N- (6-metil-2-piridil) -2-metil-4--hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3--karboxamid-1,1 -dioxid monoetanol-aminos sója 23,92 Mikrokristályos cellulóz 311,03 Módosított, elődiízzasztott keményítő, N.F. 84,00 Magnézium-sztearát 0,945 Nátrium-lauril-szulfát 0,105 Miután a szárított keveréket alaposan elkevertük, a kapott anyagból olyan méretű tablettát préselünk, hogy mindegyik 20 mg hatóanyagot tartalmazzon. Hasonló módon 5,10 és 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat is előállítunk, egyszerűen a megfelelő mennyiségű tabletta-alapanyagot használva minden esetben. 9. példa Tabletta készítményt állítunk elő a következő anyagokat az alábbi súlyarányok szerint összekeverve: N- (6-metil-2-piridil) -2-metil-4 -hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3- -karboxamid-l,l-dioxid monoetanol-amin só 23,69 ízmentes dikalcium-foszfát 113,37 olivinilpirrolidon 50,00 Módosított előduzzasztótt keményítő N.F. 10,00 Magnézium sztearát 2,65 Nátrium-lauril-szulfát, 0.294 Miután a megszárított keveréket alaposan összekevertük, tablettákat préselünk a kapott keverékből oly módon, hogy minden egyes tabletta 20 mg hatóanyagot tartalmazzon. Hasonló módon 5,10 és 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat is előállítunk, egyszerűen a megfelelő mennyiségű tabletta-alapanyagot használva minden esetben. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az N-(6-metil-2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid kristályos, nem-higroszkópos, vízben oldódó etilén-diamin, monoetanol-amin vagy dietanol-amin sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy az N-(6-metil-2-piridil) - -2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot etilén-diaminnal, monoetanol-aminnal vagy dietanol-aminnal reagáltatjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az N-(6-metil-2-piridil)-2- -metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidra számítva legalább egy mólekvivalens etilén-diamint, monoetanol-amint vagy dietanol-amint használunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett reakciót poláros protikus oldószerben hajtjuk végre. 4. A 3. igénypont szérinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett oldószer víz. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót halogénezett szénhidrogén oldószerben hajtjuk végre. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy az említett oldószer diklórrnetán. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 20 és 100°C közötti hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás N- (6-met 1-2-piridil) -2-metiI-4-hidroxi-2H- 1,2-benzot azin-3-karboxamid-l,l-dioxid etilén-diamin sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy N- (6-metil-2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-1,2- -benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidból és eiilén-diaminból indulunk ki. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(6-meti 1-2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid monoetanol-rmin sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy N- (6-metil-2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-í H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxidbol és monoetanolaminból indulunk ki. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(6- -metil-2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxam id-1,1 -dioxid dietanol-amin sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy N- (6-metil-2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidbcl'és dietanol-aminból indulunk ki. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1 lap rajz 5
