193224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos benzotiazin-dioxid-sók előállítására
193224 sen formulázható stabil vizes oldat előállítását viszonylag magas koncentráció-szinten (10 mg/ml). A jelen találmány szerinti eljárással készült többi sóval is hasonló eredmények érhetők el. Ez igen meglepő tény, ha meggondoljuk, hogy az N- (6-metil-2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid trietanol-amin sója higroszkópos és nehéz előállítani, az egyszerű ammónium-sót pedig nagyon instabilnak találták vákuumban történő szárítás során. Továbbá, a megfelelő nátrium-só is higroszkópos és nagyon gyengén oldódik vízben. Másrészről, a jelen találmány szerinti új sók mind kristályosak, nem-higroszkópos szilárd anyagok, melyek az előbbiek alapján könnyű előállítani igen tiszta formában. Ezek a tulajdonságok tovább könnyítik az említett sók befejezett gyógyászati dózis-formákban nagymennyiségben való előállítását, melyeket orális, topikális vagy parenterális adagolásba való felhasználásra adaptálnak. Ezenkívül, a megfelelő 6- -dezmetil analóghoz (ez a piroxicam) viszonyított viszonylag rövid plazma fél-életidejük további előnyt jelent, ha olyan akut emberi kóros állapotokat kezelünk, mint a fájdalom és hasonlók. Az itt leírt sókat ízületi-gyulladás elleni szerekként az előzőekben jelzett utak bármelyikén adagolhatjuk. Ezeket a sókat általában 5-1000 mg-os dózisokban adjuk be naponta, természetesen a súlytól és a kezelt alany állapotától, valamint a beadás módjától függő változások szükségszerűen előfordulhatnak. A körülbelül 0,08-16 mg/testsúlykilogramm napi dózisszint általában előnyös, jóllehet "eltérések előfordulhatnak az egyénnek a gyógyszerre való reagálásától, a gyógyászati készítmények típusától, és a beadások között eltelt időtartamtól függően. Néhány esetben a fenti tartomány alsó határánál alacsonyabb dózisszint lehet megfelelő, míg más esetekben magasabb szinteket használhatunk, több, kisebb dózisra elosztva a napi adagot. A jelen találmány szerinti sókat egyedül, vagy gyógyászatilag elfogadható hodrozókkal kombinálva adagolhatjuk az előzőkben jelzett különböző módokon, nagyon változatos dózis-formákban, azaz kombinálhatjuk különböző gyógyászatilag elfogadható hordozókkal a tablettákban, kapszulákban, lágy és kemény cukorkákban, pasztillákban, kemény drazsékban, porokban, permetekben, krémekben, balzsamokban, kúpokban, zselékben, pasztákban, borogatóvizekben, kenőcsökben, elixirekben, szirupokban és hasonlókban. Az ilyen hordozók lehetnek szilárd hígító- vagy töltő-anyagok, steril vizes közegek és különböző nem-toxikus szerves oldószerek, stb- Továbbá az orális gyógyászati készítményeket megfelelően édesíthetjük és/vagy ízesíthetjük. A jelen találmány szerinti sók általában ilyen dózis-formákban léteznek, 0,5-90 tömeg% koncentrációban. Orális adagolás esetén különböző kötőanyagokat, úgymint mikrokristályos cellulózt, 3 nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot, dikalcium-foszfátot és glicint, különböző dezintegráló anyagokat, úgymint keményítőt, előnyösen kukorica, burgonya- vagy tapioka-keményítőt, granuláló kötőanyagokat, például polivinil-pirrolidont, zselatint és akáciát tartalmazó tablettákat használhatunk. Ezenkívül csúsztató anyagok, úgymint magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum gyakran nagyon hasznosak tablettázási célból. Hasonló típusú szilárd keveréket használhatunk kemény zselatin-kapszulák töltőanyagaként, az előnyös anyagok közé tartozik a laktóz vagy tejcukor, valamint a nagymolekulasúlyú polietilénglikolok. Ha az orális adagolás céljára vizes oldatokra és szuszpenziókra és/vagy elixirekre van szükség, a hatóanyagot különböző édesítő és ízesítő szerekkel, színező anyagokkal vagy festékekkel és kívánsán szerint emulgeáló és/vagy szuszpendáló anyagokkal keverhetjük, olyan hígító-anyagokkal, mint például víz, etanol, propilén-glikol, glicerin és ezek különböző kombinációja. Parenterális adagolás céljaira ezeknek az amin-sóknak szezám- vagy mogyoró-olajos, vizes propilén-glikolos vagy vizes etanolos oldatait használhatjuk, vagy steril vizes oldatokat desztillált vízben. A vizes oldatokat megfelelően pufferolni kell (pH8), és a folyékony hígítószert először izotóniássá tenni. Ezek a vizes oldatok alkalmasak intravénás injekciók készítéséhez. Az olajos oldatok intra-artikuláris, intramuszkuláris és szubkután injekciók készítésére alkalmasak. Ezenkívül a fenti amin-addíciós sókat lehetséges topikálisan adagolni, ha a bőr vagy nem gyulladásos állapotait kezeljük krémekkel, zselékkel, pasztákkal, kenőcsökkel, oldatokkal és hasonlókkal a standard gyógyítási gyakorlat szerint. A jelen találmány szerinti vegyületek gyul’adás-csökkentő hatását az előzőekben említett standard carrageenin-indukált patkány láb-ödéma tesztel mutattuk ki. Ebben a vizsgálatban a gyulladás-csökkentő aktivitást hím albino patkányok (150-190 g súlyúak) hátsó mancsán szub-plantáris carrageenininjekció t atására keletkező ödéma százalékos gátlásaként határozzuk meg. A carrageenin-t 1%cs vizes szuszpenzió (0.05 ml) formájában injektáljuk a hatóanyag orális beadását követő egy órával később. A hatóanyagot általában vizes oldat formájában adjuk be. Az ödéma- képződést úgy határozzuk meg, hogy mérjük az injektált mancs kezdeti térfogatát, valamint három órával a carrageenin injekció után. A carrageenin injekció után három órával jelentkező térfogat-növekedés jelenti az egyedi reagálást. A vegyületeket akkor tekintjük aktívnak, ha a hatóanyaggal kezelt állatok (hat patkány/csoport) és a kontroll csoport (csak a hordozót kapja) reagálása közötti különbség szignifikáns, összehasonlítva standard vegyületekkel, mint az acetil-szalícilsavval 100 mg/ /kg-ban vagy fenilbutazonnal 33 mg/kg-ban kapott eredményekkel (mindkét vegyületet orálisan adagoljuk). 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
