193224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos benzotiazin-dioxid-sók előállítására
193224 A találmány tárgya eljárás új és hasznos benzotiazin-dioxid sók előállítására. Pontosabban kemoterápiás és fizikai tulajdonságaik egyedülálló kombinációja miatt különösen értékes, újfajta, kristályos, nem-higroszkópos, vízben oldódó N-(6-metil-2-piridil)-2-metil-4- -hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid sók előállítása. A múltban számos kísérlet történt új és jobb gyulladáscsökkentő anyagok előállítására. Ezek az erőfeszítések legnagyobb részben különböző szteroid vegyületek, úgymint kortikoszteroidok, vagy savas természetű nem-szteroid vegyületek, úgymint fenilbutazon, indometacin és hasonlók, ideértve egy új, piroxicam nevű anyagot, amelynek szintézise és kipróbálása ismert. Az utóbbi a gyulladáscsökkentő 4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidok csoportjának egy tagja, a 3 591 584 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szerepel. A jobb gyulladáscsökkentő anyagok után folytatott kutatásban azonban határozott szükség van vízben nagyon jól oldódó, más kívánt tulajdonságokkal rendelkező és speciálisan orális, topikális vagy parenterális adagolási formákhoz adaptált ízületi gyulladás elleni anyagokra. Az 1982. december 8-án nyilvánosságra hozott 66,459A sorszámú Európai Szabadalmi Bejelentés-ben a piroxicam etilén-diamin, monoetanol-amin és dietanol-amin sóit írják le. A jelen találmánnyal összhangban, azt találták, hogy bizonyos új, kristályos, nem-higroszkópos vízben oldódó N-(6-metil-2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-l ,2-benzotiazin-3- -karboxamid-l,l-dioxid bázis-sók jól használhatók nem-szteroid típusú gyógyászati szerként fájdalmas gyulladásos álapotok, úgymint például a reumás ízületi gyulladás enyhítésére. A jelen találmány szerinti új sók az (I) általános képletű savas vegyület, melyben R jelentése 6-metil-2-piridil-csoport, etilén-diamin, monoetanol-amin és dietanol-amin sói közé tartoznak. A jelen találmány szerinti új etilén-diamin, monoetanol-amin és dietanol-amin sók kristályos, nem-higroszkópos, gyorsan oldódó szilárd anyagok, melyek vízben nagyon jól oldódnak és ráadásul kiváló kémiai és fizikai stabilitással rendelkeznek. Ennek megfelelően különösen értékesek mint nem-szteroid típusú gyógyászati szerek fájdalmas gyulladásos állapotok főleg a reumás ízületi gyulladás által okozott kezelésére és különböző gyógyászati adagolási formákhoz vannak adaptálva, ideértve az orális, topikális és parenterális adagolást. A dietanol-amin só a találmány szerinti legelőnyösebb só. A jelen találmány szerinti új sók előállítására használt eljárás szerint, N-(6-metil-2- -piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l.l-dioxidot reagáltatunk legalább ekvimoláris mennyiségben az etilén-diamin, monoetanol-amin és dietil-amin által képzett csoportból választott egyik szerves amin-bázissal. A reakciót normális körülmé- 2 1 nyék között poláris protikus oldószerben, például vízben vagy alacsony szénatomszámú alkoholban, úgymint metanol, etanol vagy izopropanol stb. hajtjuk végre, vagy halogénezett szénhidrogén oldószerben, például diklórmetánban, kloroformban, széntetrakloridban, db klór-etánban és s-tetraklóretánban stb. A reakciót általános 20-l()0oC közötti hőmérsékleten végezzük, 0,25-1 óra hosszáig. A reakció teljes lejátszódása után a kívánt sóterméket könynyen izolálhatjuk a szokásos módon, például úgy, hogy először ledesztilláljuk az oldószert a reakcióelegyről, majd a kapott szilárd maradékot vagy nyers sűrítményt megfelelő oldószer-rendszerrel, például etilacetát/kloroform, stb., dörzsöljük el. Egy másik módszer szerint elkerülhetjük az izolálást, ha az oldat koncentrációjának megfelelő beállításával in situ keletkező vizes oldatát használjuk a sónak. A jelen találmány szerinti új sók előállításához szükséges kiindulási anyagok mind ismert vegyületek. Például az N-(6-metil-2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-l ,2-benzotiazin-3- -karboxamid-l,l-dioxidot a J.G. Lombardino-nak megadott 3 591 584 számú amerikai egyesült államokbeli találmányban írják le, valamint a J.G. Lombardino és mtsai által közölt cikkben [Journal of Medicinal Chemistry, 16, 493 (1973)], beleértve az anyag teljes szintézisét könnyen hozzáférhető szerves anyagokból. A találmány szerinti új amin-addíciós sók előállítására használt amin-bázisok mind a kereskedelmi forgalomban hozzáférhető anyagok. A jelen találmány szerinti N-(6-metil-2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3- -karboxamid-1,1-dioxid sók könnyen adaptálhatók reuma-ellenes szerként való felhasználásra. Például az N-(6-metil-2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid dietanol-amin sója, a jelen találmány szerinti eljárással előállított tipikus és előnyös hatóanyag a standard, carrageenin-nel indukált patkány láb-ödéma, tesztben gyűl' ladás-csökkentő hatást fejt ki [lásd C.A.Winter és mtasi. Proc. Soc. Biol. Med., 111, 544 (1962)], aholis azt találták, hogy szájon át 33 mg/kg dózisban adagolva lényegesen gátolja a duzzadást. Az alább leírt benzotiazin dioxid sók további előnyökkel rendelkeznek. Például még az N-(6-metil-2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid maga igen gyengén oldódik vízben az N- (6-metil-2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid dietianol-amin sója azonnal oldódik az említett ■oldószerben, ennélfogva gyorsabban bekerül a véráramába szájon át történő adagolás esetén mint a megfelelő, kevésbé oldható kalcium-só vagy az említett vegyület vízmentes nátrium-sója (mindkettőt az 3 591 584 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban kö zölt módon állítjuk elő). Ráadásul ez a bizonyos só lehetővé teszi egy víztiszta, kényelme-2 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65
