193207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-(izociano-(alkil vagy aril-szulfonil)-metilén)-szteroidok előállítására
193207 9. példa 3.3- Etiléndltío-17- [izociano-(p-metil-fenil-szulfonil)-metilén] -androszta-4-én 25 ml száraz tetrahidrofuránhoz 464 mg (4,14 mmól) kálium-terc-butoxidot adunk és az oldatot nitrogénatmoszférában -60°C-ra lehűtjük. Ezután 659 mg (3,34 mmól) (p-metil-fenil-szulfonil)-meti!-izocianidot adunk az oldathoz, majd 10 perc múlva 5 ml tetrahidrofuránban oldott 1 g (2,76 mmól) 3,3-etilénditio-androszt-4-én-17-ont és még 5 ml tetrahidrofuránt. Az elegyet 2 órán át -60/-30°C-on keverjük és ezután -40°C-on 0,24 ml (4,2 mmól) ecetsavat adunk hozzá. 10 perc múlva 4,14 ml trietil-amint és 0,55 ml foszfor-triklorid-oxidot adunk a reakcióelegyhez és 1 órán át keverjük (a dehidratálószer hozzáadása alatt az elegyet 0°C hőmérsékletű fürdőben keverjük, így ^nnak hőmérséklete -IO°C-ra emelkedik). Abból a célból, hogy a dehidratálást tökéletessé tegyük, a fenti mennyiségű trietil-amint és foszfor-triklorid-oxidot ismét hozzáadjuk a reakcióelegyhez és még 1 órán át keverjük. Ezután vizet adunk a keverékhez és a vizes fázist metilén-dikloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített metilén-dikloridos oldatokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. Az oldószert lepárolva olajat kapunk. A terméket 20 ml metanolból kristályosítva 0,85 g (57 % kitermelés) izocianidot kapunk, olvadáspontja bomlás közben 213-216°C. ÍR spektrum (kloroformban): 2107 (-NC), 1608, 1600 '(p=Ç$, 1337, 1155 (£o2) cm'1. 'HMMR spektrum (CDC13) Ô: 1,03 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,30 (m, 4H), 5,50 (s, 1H), 7,2-7,95 (ABq, 4H). 10. példa 3.3- Etiléndioxi-17-[izociano-(p-metil -fenil - -szulfonil)-metilén] -androszt-5-én 50 ml tetrahidrofuránhoz nitrogénatmoszférában körülbelül 7,5 mmól kálium-terc-butoxidot adunk és az elegyet -40°C-ra lehűtjük. Ezután 1,17 g (6 mmól) (p-metil - feni 1- -szulfonil)-metil-izocianidot és ennek oldódása után 1,65 g (5 mmól) 3,3-etiléndioxi-androszt-5-én-17-ont adunk a reakciókeverékhez, majd 2 órán át -30/-40°C-on keverjük. A (p-metil-fenil-szulfonil) -metil-izocianid ugyan teljesen felhasználódott, a szteroid átalaku lása mégsem tökéletes. Teljes átalakulást úgy érünk el, hogy még kétszer további 200 mg (p-metil-fenil-szulfonil)- metil -izocianidot adunk a reakciókeverékhez. Körülbelül 20 perc múlva 615 mg (7,5 mmól) foszfonsavat és utána 7,5 ml (54 mmól) trietil-amint és 1 ml (11 mmól) foszfor-triklorid-oxidot adunk a reakciókeverékhez. A reakcióelegyet 1 órán át 0°C-hőmérsékletű fürdőben keverjük, éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk, majd 300 ml 10 %-os hideg nátrium-klorid-oldatba öntjük és 1 x 100 ml, majd 3 x 40 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 10 %-os nátrium-klorid-oldat-11 8 tál mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepárolva félig szilárd anyag marad vissza, amit nyomokban piridint tartalmazó metanollal tisztítunk. 2.07 g (89 %) izocianidot kapunk, olvadáspontja bomlás közben 183-186°C. IR spektrum (kloroformban): 2105 (-NC), 1569, 1332, 1150 (S02) cm-'. 'HMMR spektrum (CDC13) Ô: 0,95 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,93 (s, 4H), 5,36 (m, H), 7,40, 7,88 (ABq, 4H). 11. példa 3ß-(2'-Tetrahidiopiranil-oxi)-17- [izociano-(p-metil-fenil-szulfonil )-metilén] -androszt-5-én 3ß- (2'-tetrahidropiranil-oxi)-17- [formamido- (p-metil-fenil-szulfonil )-metilén] -and roszta-5-ént állítunk elő 3ß-(2'-tetrahidropiranil-oxi)-androszta-5-én-17-ont az lb. példa szerint (p-metil-fenil-szulfonil)-metil-izocianiddal reagáltatva. 'HMMR spektrum (formamid) (CDCI3) ő: 0,887 (s, 3H), 0,977 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,3-4,1 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 5,30 (m, 1H). 7,2-8,2 (m, 6H). 300 mg (0,53 mmól) formamid-vegyületet 6 ml tetrahidrofuránban feloldunk és az oldatot száraz nitrogénatmoszférában -20°C-ra lehűtjük. Az elegyet keverjük és 0,8 ml trietil-amint és 0,11 ml foszfor-triklorid-oxidot adunk hozzá. 30 perc múlva a reakció tökéletesen végbemegy, ekkor a reakciókeveréket jégben hűtött 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatba öntjük és 1x25 ml, majd 3x10 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-dikloridos extraktumokat 10 %-os nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az extraktumot szűrjük, az oldószert lepároljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk. 283 mg izocianidot kapunk, olvadáspontja 146-152°C (137°C-on barnul). ÍR spektrum (kloroformban):2106 (-NC),1336, I I 1 1153 (S02), 1050 (-COC-) cm*'. 'HMMR spektrum (CDC13) Ô: 0,947 (s, 3H), 1.007 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3.2-4,1 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 7,37-7,82 (ABq, 4H). 12 12. példa la-Metil-3-metoxi-17- [izociano-(p-meti!-fenil-szulfonil )-metilén] -androszta-3,5-dién Az a,ß-telitetlen izocianidot a 10. példa szerint állítjuk elő 1,57 g (5 mmól) la-metil-3-metoxi-androszta-3,5-dién-17-onból kiindulva. A terméket -20°C-on metanolból kristályosítjuk, így 1,33 g (54 %) izocianidot kapunk. Olvadáspont: 157-I71°C. 5 1C 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 65
