193207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-(izociano-(alkil vagy aril-szulfonil)-metilén)-szteroidok előállítására
193207 10 hozzá. Az elegyet -40/-35°C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 308 mg (3,75 mmól) foszfonsavat és 10 perc múlva 7,5 ml (54 mmól trietil-amint és 1 ml (11 mmól) foszfor-triklorid-oxidot adunk hozzá. A foszfor-triklorid-oxidot úgy adjuk a reakcióelegyhez körülbelül öt perc időtartam alatt, hogy a hőmérséklet -30°C alatt maradjon. Az elegyet -30/ /-35°C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 150 ml víz és 50 ml nátrium-klorid-oldat keverékébe öntjük és egymás után 60, 30 és 30 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, II-III aktivitású alumínium-oxidon szűrjük és bepároljuk. így olajat kapunk, amihez 20 ml metanolt adunk, -20°C-ra lehűtjük, így kristályokat kapunk. Ezt a terméket 0,2 mmHg nyomáson nátrium-hidroxid felett szárítjuk. A kitermelés 940 mg (76 %) izociano-vegyület, olvadáspontja bomlás közben 180°C. A terméket metiléndiklorid-metanol 1:5 arányú 10 ml keverékéből még kétszer kristályosítjuk, az így kapott anyag olvadáspontja bomlás közben 188°C. [a]20=-81° (c=l,00, kloroform). IR spektrum (nujolban): 3650 (-OH), 2150 (-NC), 1655, 1630, 1615, 1598 j£=C + Ar), 1340, 1165 (S02) cm'1. 'HMMR spektrum (CDC13) 6: 0,8-3,8 (m), 1,18 (s), 2,42 (s), 3,5 (s), 4,25-4,55 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 7,19, 7,33, 7,66, 7,79 (ABq, 4H). Elemanalízis a C,QH35N04S (493,667) képletre: számított: C = 70,56, H = 7,15, N = 2,84, S=6,49%, talált: C = 70,1, H = 7,2, N = 2,7, S = 6,5 %. 6. példa 3-Metoxi-9a-fluor-l lß-hidroxi-17- [izociano-(p-metil-fenil-szulfonil)-metilén] -androszta-3,5- -dlén 835 mg (2,5 mmól) 3-metoxi-9a-fluor-1 lß-hidroxi-androszta-3,5-dién-17-ont az 5. példában leírt módon kezelünk. A nyers izociano-vegyületet 15 ml metanolból kristályosítjuk, 2x5 ml hideg metanollal mossuk és szárítjuk. Így 810 mg (63,5 %) tiszta anyagot kapunk, olvadáspontja bomlás közben 180°C. [a]20=-87° (c=l,00, kloroform). ÍR spektrum (nujolban): 3580 (-OH), 2170 (-NC), 1662, 1640, 1620, 1605 íc=C + Ar), 1345, 1165 (S02) cm'1. 'HMMR spektrum (CDC13) ó: 0,8-3,3 (m), 1,17 (s), 1,24 (s), 2,42 (s), 3,50 (s, 3H), 4,05- -4,60 (m, 1H), 5,10 (s, széles, 2H), 7,21, 7,32, 7,67, 7,78 (ABq, 4H). 7. példa 3-!Wetoxi-17- [izociano-(p-metil-fenil-szulfo - nil)-metilén] -androszta-3,5-dién-l 1-on 785 mg (2,5 mmól) 3-metoxi-androszta-3,5-dién-l 1,17-diont az la. példában leírt vegy9 szerekkel kezelünk, de az ott említetteknek csak a felét használjuk. A terméket 10 ml metanolból kristályosítjuk, így 875 mg (71 %) ízociano-vegyületet- kapunk, amelynek olvadáspontja bomlás közben 195-205°C. A terméket továbbtisztítjuk metiléndiklorid-metanol keverékéből kétszer kristályosítva. Az így kapott termék olvadáspontja bomlás közben 220°C körül van, [a] 20=-86,5° (c=l,00, kloroform). IR spektrum (nujolban): 2150 (-NC), 1705 (-Í=0), 1655, 1635, 1615 (<C=q£, 1595 (Ar), 1340, 1170 (S02) cm'1, 'HMMR spektrum (CDC13) 6: 0,7-3,8 (m), 0,92 (s), 1,12 (s), 2,45 (s), 3,50 (s), 4,85- -5,30 (m,2H), 7,19, 7,33, 7,62, 7,77 (ABq, 4H). Elemanalízis a C29H33N04S (491,65) képletre: számított: C = 70,85, H = 6,77, N = 2,85, C _ C CO 0/ talált: C = 70,9, H = 6,8, N = 2,7, S = 6,6 %. 8a. példa la,2a-Metilén-6-klór-17- [formamido-(p-metil-fenil-szulfonil)-metilén] -androszta-4,6-dién-3-on 30 ml száraz tetrahidrofuránhoz 412 mg (3,68 mmól) kálium-terc-butoxidot adunk. A szuszpenziót nitrogénatmoszférában -40°C-ra lehűtjük és 575 mg (2,94 mmól) (p-metil-fenil-szulfonil)-metil-izocianidot adunk hozzá, majd oldódása után a hőmérsékletet -75°C-ra csökkentjük és a reakcióelegyhez 810 mg (2,45 mmól) 6a-klór-la,2<x-metilén-androszta-4,6-dién-3,17-diont adunk. 5 óra keverés után p-metil-fenil-szulfonil-metil -izocianid már nincsen jelen, ekkor a formamid-vegyületet izoláljuk. Az így kapott anyag olvadáspontja 259-260°C. 'HMMR spektrum (CDC13) ő: 0,6-0,9 (m, ciklopropil), 1,002 (s, 3H), 1,204 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 6,3 (m, 2H), 7,3-8,4 (m, 6H). 8b. példa lcc,2a-Metilén-6-klór-17- [izociano-(p-metil-fenil-szulfoniI)-metilén] -androszta-4,6-dién-3- -on 300 mg, 8a. példa szerint előállított formamidot 6 ml tetrahidrofuránban feloldunk és az oldatot nitrogénatmoszférában -20°C-ra lehűtjük. Ezután 0,8 ml trietil-amint és 0,11 ml foszfor-triklorid-oxidot adunk az elegyhez, amelyet 0,5 órán át -20°C-on keverünk. Az izocianidot az la. példa szerint izoláljuk és tisztítjuk. Az így kapott tiszta anyag olvadáspontja 144-151°C (118°C-on barnul). IR spektrum (kloroformban): 2110 (-NC), I \ / 1660 (C=0), 1615, 1601 (C=C), 1345, 1160 I y \ (S02) cm 'HMMR spektrum (CDC13) ó: 0,6-0,9 (m, ciklopropil), 1,025 (s, 3H), 1,200 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 6,16 (m, 2H), 7,31-7,77 (m, 4H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 /
