193202. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Ó-(acetil-amino)-ß-fenil-propionsav enantiomerek előállítására
1 193202 2 A találmány tárgya eljárás a-(acetil-amino)-ß-fenil-propionsav (továbbiakban: acetil-fenil-alanin) optikai izomerjeinek előállítására. A racém acetil-fenil-alanin L-izomerje, az L-ß-fenil-alanin fontos ipari intermedierje, így például az „Aspartam" márkanevű édesítőszerként használatos dipeptid előállítás egyik közti terméke (az Aspartám: L-aszpartil-L-ß-fenil-alanin-metil^szter). Az előállítás ipari szintézisekkel történik és minden esetben a megfelelő racém vegyület keletkezik, melynek reszolválásával, a D-enantiomer racemizációjával, majd az így kapott racém vegyület ismételt reszolválásával jutnak el az L-acetil-fenil-alaninhoz. A DL-acetil -fenil-alanin reszolválására számos eljárást ismertet a szakirodalom, így például az izomerek elválaszthatók az L-(4-)-treo-2-amino-l-(4-nitro-fenil)-propán-diol-l,3 segítségével vízben illetve különböző alkoholokban (J, Prakt. Chem. 9, 104 (1959j), a-fenchil - aminnal vízben (J. Am. Chem. Soc. 73, 3363 (1951)), optikailag aktív leucin-amiddal.etanolban (Agr. Bioi. Chem. 26, 467 (1962)), továbbá 2- (2,5-dimetil-benzil-amino) -butanollal vízben (4 151 198 számú USA találmányi leírás 1979)). Megállapítható azonban, hogy ezek az eljárások általában igen drága reszolváló ágenst alkalmaznak, melyek gyakran nehezen hozzáférhetőek és nem állnak elegendő menynyiségben rendelkezésre a reszolváláshoz. A legkedvezőbb, eddig ismert eljárásnak a Chlorocid gyártás intermedierjeként ismeretes L-( + ) -treo-2-amino-l-(4-nitro-fenil) -propán-diol-1,3 a reszolváló ágense, de az eljárásban a nagy mólsúlyú reszolválószert a racém anyagra számított mólnyi mennyiségben al kalmazzák, ugyanakkor regenerálási lehetőségeit nem ismertetik, továbbá a reszolválás termelése csak 75% körüli és nem adják meg a kapott enantiomerek további tisztítási lehetőségeit sem, noha az elválasztás során sem a diasztereomer sóból sem az anyalúgból nem kapnak optikailag tiszta termékeket. Ezért célul tűztük ki a racém acetiI-fenil-alanin reszolválásának megvalósítását új, eddig reszolváláshoz nem használt reszolváló ágens alkalmazásával. Kutatásaink során nem várt módon azt találtuk, hogy az önmagában ismert módon előállítható D-fenil-glicin-amid-hidrogén-klorid eddig nem került reszolváló ágensként alkalmazásra, de kiválóan alkalmas racém acetil-fenil-alanin enantiomerek elválasztásához, mint reszolváló ágens, mely a reszolválás után ismételt reszolváláshoz alkalmas módon regenerálható. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a reszolválás műveletei során az enantiomerek elkülönítését követően a reszolváló ágensként alkalmazott D-fenil-glicin-amid-hidrogén-kloridból származó amidot savas körülmények között tovább hidrolízáljuk az ugyancsak értékes D-fenil-glicinné. Ilyen módon a D-fenil-glicin 2 előállítása úgy módosulhat, hogy a szintézis során kapott D-fenil-glicin-nitril-hemitartará‘ot nem egy lépésben hanem két fokozatban hidrolízáljuk. Az első hidrolízis termékeként kapott D-fenil-glicin-amid-hidrogén-kloridot a további hidrolízis előtt a racém-acetil-fenilalanin reszolválására is felhasználjuk. A racém acetil-fenil-alanint úgy bontjuk enantiomerjeire, hogy vízben szuszpendáljuk majd bázis adagolásával melegítés és kevertetés közben feloldjuk, a pH értékét előnyösen 6,5-7-re állítjuk, ezután az így kapott oldathoz további keverés közben a racém vegyületre számított félekvivalens mennyiségű, előnyösen 0,55 mól szilárd D-fenil-glicin-amid-hidrogén-kloridot adunk. Az adagolás közben a reszolváló ágens átmenetileg oldatba kerül, majd nem várt módon kristályosán kiválik a D-fenil-glicin-amid-L-acetil-fenil-alanin diasztereonersó.Ez azért előnyös mert ismeretes, hogy a reszolválás során mindig a kristályosán kiváló diasztereomersóból lehet optikailag tisztább enantiomert előállítani, mint a visszamaradó anyalúgból. Ezért ez a felismerés csak fokozza eljárásunk alkalmazhatóságát. A szűréssel elkülönített diasztereomer-sót szükség esetén vízből átkristályosítjuk, majd v’zes közegben sav vagy bázis adagolással elbontjuk. Bázis adagolás hatására a D-fenil-glicin-amid kiválik az oldatból, mellyet szűréssel elkülönítünk és tömény sósavval ismételt felhasználásra alkalmas reszolváló ágenssé alakítunk, vagy további hidrolízissel D-feml-glicinné alakítunk. A reszolváló ágens elkülönítése után visszamaradó anyalúgból az L-acetil-fenil-alanint sav adagolással csapjuk ki. Ha a kapott L-acetil-fenil-alanin optikai tisztasága nem megfelelő,akkor az előbbi kicsapást több lépésben végezzük, és lépésenként szűréssel különítjük el a kivált anyagokat. Ilyen módon szelektíven elválaszthatjuk az L-acetil-fenil-alanintól a racém hányadot, melyet ismételt reszolváláshoz felhasználunk. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a diasztereomersó elbontásakor kapott’ anyalúgból nyert L-acetil-fenil-alanint vízben bázissal oldjuk és ebből az oldatból kiindulva végezzük el több lépésben a szelektív felszabadítást. Amennyiben a diasz'tereomersót vizes sav hozzáadásával bontjuk, akkor híg, 5%-osnál nem töményebb sósav alkalmazásakor a nyers L-acetil-fenil-alanin kristályosodik ki, melyet kiszűrünk és az anyalűgból a reszolváló ágenst regeneráljuk. Ha az elbontást 20%-os sósavval végezzük, akkor mind az L acetil-fenil-alanin, mind a reszolváló ágens kiválik. Ekkor a kiválást elkülönítjük, majd a kapott keveréket vízben szuszpendáljuk, a nem oldódó L-aceul-fenil alanint szűrjük, a reszolváló ágenst az anyalúgból regeneráljuk. A kapott nyers L-acetil-fenil-alanint a fent leírtak szerint tisztítjuk és a racém hányadot regeneráljuk. A nyers L-acetil-fenil-alanin 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
