193202. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Ó-(acetil-amino)-ß-fenil-propionsav enantiomerek előállítására
193202 tisztítását ismert módon acetonos átkristáiyosítással is elvégezhetjük. A d-acetil-fenil-alanint a diasztereomersó kiszűrése után visszamaradó anyalúgból sav adagolással csapjuk ki. Amennyiben a felszabadítást több részletben végezzük, vagy a nyers enantiomert a másik enantiomernél leírtak szerint tisztítjuk, akkor racém terméket regenerálunk. Eljárásunkat az alábbi példákkal szemléltetjük: 1. példa 15,7 g (0,076 mól) racém acetil - fenil - -alanint 35 ml vízben szuszpendálunk, majd keverés és melegítés közben koncentrált ammónium-hidroxidot adunk hozzá, míg oldat keletkezik, ekkor a pH értéke 7. Ezután a kapott oldathoz további keverés közben 7,8 g (0,042 mól) D-fenil-glicin-amid-hidrogén-kloridot adunk szilárd állapotban. A kristályosodás megindulása után keverés közben az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd 12 órát jeges vízzel hűtjük. A kivált L-acetil-fenil-alanin-D-fenil-glicin-amid-sót szűrjük, 2x3 ml vízzel mossuk, szárítjuk. Tömege 11,7 g (kitermelés: 86,1%). 2. példa 10,0 g (0,028 mól) az 1. példa szerint kapott diasztereomersót: 20 ml vízzel elegyítünk, majd 2 ml 5 mólos nátrium-hidroxidot adunk hozzá és 30 percig kevertetjük. A kivált D-fenil-glicin-amidot szűrjük, 2x3 ml vízzel mossuk, szárítjuk, tömege 3,6 g (kitermelés: 85,7%). Az anyalúgot 10 ml 5 mólos sósavval savanyítjuk, a kivált L-fenil-alanint szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, tömege 5,4 g (kitermelés: 93,1%) [a]^5:+43,2°(c:l, etil-alkohol). 3. példa 10.0 g (0,028 mól) az 1. példa szerint kapott diasztereomersót 30 ml 5 t%-os sósavval 2 órán át kevertetünk, a nem oldódott L-acetil-fenil-alanint szűrjük, kevés vízzel mossuk, szárítjuk, tömege: 5,2 g (kitermelés: 89,6%) [a]*5:+42°(c:l, etil-alkohol). 4. példa 10.0 g (0,028 mól)az 1. példa szerint kapott diasztereomersót 20 ml 20 t%-os sósavval kevertetjük 30 percig, majd szűrjük. A nedves anyagot 20 ml vízzel kevertetjük 1 órán át, a nem oldódott L-acetil-fenil-alanint szűrjük, mossuk, szárítjuk, tömege: 5,0 g (kitermelés: 86,2%) [a]*s:+45°(c:l, etil-alkohol). 5. példa Az 1. példa szerint járunk el, a diasztereomersó anyalúgját 5 ml tömény sósavval megsavanyítjuk, a kivált D-acetil-fenil-alanint kiszűrjük, kevés vízzel mossuk, szárítjuk, tömege 8,1 g [a]jfr -35,2° (c:l, etil-alkohol). A 8,1 g-nyi anyagot 20 ml vízben szuszpendáljuk és melegítés közben tömény am-3 mónium-hidroxiddal. a pH értéket 7-re állítjuk a keletkezett oldatot lehűtjük és keverés közben 2,3 ml 5 mólos sósavat csepegtetünk hozzá, majd 30 percig kevertetjük, a kivált 'acém acetil-fenil-alanint szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, tömege 2,3 g [a]o5:-3° (c: 1, etilalkohol). Az anyalúghoz 3 ml koncentrált sósavat adunk, a kivált D-acetil-fenil-alanint szűrjük, kevés vízzel mossuk, szárítjuk, tömege: 5,2 g [a]p5:-45°(c:l, etil-alkohol). 6. példa 41,4 g racém acetil - fenil-alanint 100 ml /ízben szuszpendálunk és keverés és melegíts közben koncentrált ammonium - hidroxidot ídunk hozzá, míg oldat keletkezik, ekkor a pH értéke 7. Ezután az oldatba 18,5 g D - felil-glicin-amid-hidrogén - kloridot szórunk és hagyjuk keverés közben kristályosodni az anyagot, majd 10 órát jeges vízzel hütjük. A kivált L-acetil-fenil-alanin-D-fenil-glicin-amidsót szűrjük, 2x6 ml vízzel mossuk. A nucesnedves sót 100 ml vízben 80°-on kevertetjük egy órát, majd jeges vízzel lehűtjük az elegyet és két órát kevertetjük, végül szűrjük az átkristályosított L-acetil-fenil-alanin-D-fenil-glicin-amid sót, szárítjuk, tömege 27,7 g (kitermelés: 77,3%). Az átkristályosított sót a 2. példa szerint dolgozzuk fel. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás a-(acetil-amino)-ß-feniI-propion?av enantiomerek előállítására racém módosulataik reszolválásával, azzal jellemezve, hogy vízben szuszpendált racém a-(acetilamino)-ß-fenil-propionsavat a szuszpenzió 'eltisztulásához elegendő mennyiségű vízoldható szervetlen bázissal reagáltatunk, az így kapott semleges sót a racém vegyületre számított 0,5-0,6 ekvivalens mennyiségű.szilárd D- fenil-glicin-amid-hidrogén-klorid reszolváló ágenssel reagáltatjuk, a reakció elegyet -10— IO°C-ra hűtjük, a kikristályosodott diasztereomersót szűrjük, kívánt esetben a diasztereomersót vízből átkristályosítjuk, a. / a diasztereomersót 15-40 tömeg%-os vízoldható szervetlen bázissal reagáltatjuk, a kikristályosodot D-fenil-glicin-amidot szűrjük, a sóbontás szűrletét pH 1 értékig szervetlen savval savanyítjuk, a kristályosodott L-a(acetil-amino)-ß-fenil-propionsavat szűrjük, vagy b. / a diasztereomersót 3-5 tömeg%-os szervetlen savval savanyítjuk, a kristályos L-a-(acelil-amino)-ß-fenil-propionsavat szűrjük, vagy r./ a diasztereomersót 15-40 tömeg%-os szervetlen savval savanyítjuk, szűrjük, majd a kristályokat vízben szuszpendáljuk, a kristályos L-a-(acetil-amino) -ß-fenil-propionsavat szűrjük, a diasztereomersóképzés szűrletét pH : értékig vizoldható szervetlen savval megsavanyítjuk, a kikristályosodott D-a-(acetil-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
