193196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193196 Indol-3-vajsav- [3-(3,4 - dimetoxi-fenil) - -1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridid] (Rf 0,78 CH2 Cl2/CH3OH 9:1 elegyben) lndol-3-vajsav - (3-fenil-piperidid) (Rf 0,8 CH2CI2/CH3OH/ etilacetát 7:2:1 elegyben) Indol - 3 - vajsav - (3-m-metoxi-fenil-piperidid) (Rf 0,86 CH2C12/CH30H 9:1 elegyben) Indol - 3-vajsav - (3-p-metoxi-fenil-piperidid) (Rf 0,69 CHCl3/CH3OH/ etilacetát 7:2:1 elegyben) Indol - 3 - vajsav - (3-(3,4-dimetoxi-fenil)piperidid] (Rf 0,75 CH2C12/CH30H 9:1 elegyben) Indol-3-valeriánsav - (3-fenil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-piridid) (Op.: 155-156°C) 7. példa 4,88 g l-benzolszulfonil-3- [4-(3-m-hidroxi-fenil-1-piperidil) - butil] - indolt (l-benzolszulfonil-3-(4-klór-butil) - in do!-bői és 3 - mhidroxi-fenil-piperidin-ből előállítva) 7 ml víz és 14 ml etanol elegyében oldott 1 g kátium-hidroxiddal 16 órán át forraljuk, majd a kapott anyagot betöményítés után a szokásos módon dolgozzuk fel. így nyerjük a 3- [4- (3- -m-hidroxi-fenil-l-piperidil) - butil] - indol vegyületet, olvadáspontja: 135—143°C (bomlik). (Kihozatal: 81 %) 8 példa 3,80 g 3-[4 - (3-hidroxi-3-fenll- 1-piperidil)-butil] - indoi-t 3-(4-bróm-butil - indol és 3-piperidon reagáltatásával, majd azt követően C6HsLi reagáltatásával és végül hidrolízissel előállítva) 40 ml 1 n sósavban 2 órán át melegítünk 50 °C hőmérsékleten, és a kapott anyagot a szokásos módon feldolgozzuk. Az így nyert vegyület 3-[4-(3-fenil-l, 2, 3, 6- -tetrahidro -pirid-1 -il) - butil] - indol-hidroklorid, op. 209—212°C (Kihozatal: 25%) 9. példa 3,99 g 3- [4- (3-p-metoxi-fenil-1 -piperidil) - -butil] - indol-hidroklorid és 3,5 g piridin-hidroklorid keverékét 3 órán áit 160°C hőmérsékleten keverjük. A szokásos feldolgozás után nyerjük a 3- [4- (3-p-hidroxi-fenil-1 -piperidil) - -butil] - indol hidrokloridját, olvadáspontja: 234—236°C. (Kihozatal: 41%) 10. példa 3, 62 g 3-[4-(3-m-metoxi-fenil-l-piperidil)-butíl] - indol-t 50 ml 1,2-diklór-etánban oldunk és hozzácsepegtetjük 12,3 g bróm-tribromid-dimetilszulfonil komplex 50 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát 60—80 °C hőmérsékleten. A reakciókeveréket lehűlés után a szokásos módon dolgozzuk fel, a kapott anyag 3-{4-(3-m-hidroxi- fenti-1 -piperidil) - -butil]-indol, olvadáspontja 135—143 °C. (Kihozatal: 32%) 13 8 Készítmény előállítási példák A) Tabletta előállítása 1 kg 3-[4-(3-m-hidroxi-fenil-l-piperidil) - -butil] - indol-t, 4 kg laktózt, 1, 2 kg burgonyakeményítőt, 0,2 kg talkumot és 0,1 kg magnézium-sztearátot összekeverünk és a szokásos módon tablettákká sajtoljuk. Egy tabletta hatóanyag-tartalma 10 mg. B) Drazsé előállítása Az A) példánál leírt módon tablettákat készítünk, amelyeket ismert módon szacharóz, burgonyakeményítő, talkum, tragant és színezőanyag keverékével bevonunk. C) Kapszula előállítása 2 kg 3- [4- (3-m-hidroxi-fenil-l-piperidil) --butil] - indol-t ismert módon kemény zselatin-kapszulákba töltünk, úgy hogy minden kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmazzon. D) Ampulla előállítása 1 kg 3-[4-(3-m-hidroxi-fenil-l-piperidil) - -butil] - indol-hidrokloridot 30 1 kétszer desztillált vízben oldunk, steril körülmények között szűrjük és ampullákba töltjük, sterilen Iiofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Az ampullák hatóanyag-tartalma 10 mg. A fentiekhez hasonlóan állítunk elő olyan tabletta-, drazsé-, kapszula- és ampulla-készítményeket, amelyek egy vagy több más, találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak fiziológiásán elfogadható sóját tartalmazza. Farmakológia! vizsgálat A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek biológiai hatását az ú. n. »Sigma-kötés-vizsgálattak (Brian L. Largent és mtársai, Europ. J. Pharmacol, 124, (1986) 183—187) teszteltük és a kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze. Az IC-50 értékek azt a koncentrációt jelentik mól/1 egységben kifejezve, amelynél az adagolt [3H] - (+) - N - allil - normetazocin (SKF 10047) 50%-át kiszorítja. Hatóanyag IC-50 3-[4-(4 - fenil - 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridil)-butil) - 5-fiidroxi-indol (7 399 sz. európai szab. leírás szerinti összehasonlító vegyület) 3,1 . 10-8 Találmány szerinti vegyületek: 3-[4-(3-m-hidroxi-fenil-l-piperidil) - butil] - -indol 3,9 ■ IO-9 3- [4-(3-m-hidroxi-fenil-l, 2, 3, 6-tetrahidro - -piridil)-butil]-indol 7,7 . !0“9 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű indol-származékok — képletben Ind jelentése helyettesítetten vagy 1—4 szénatomos-0-alkil-, vagy hiroxilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált indol-3-il-csoport, 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
