193187. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aldóz-reduktázt gátlo 5-(2-alkoxi-3-helyettesített-fenil)-hidantoinok előállítására
1 A találmány aldóz-reduktázt gátló 5-(2- -alkoxi-3-helyettesített-fenil) -hidantoinok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A találmány tárgya közelebbró'l megjelölve eljárás új 5-(2-alkoxi-3-helyettesített-fenil)-hidantoinok előállítására. Ezek a vegyületek gátolják az aldóz-reduktázt, így gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók, amelyek krónikus diabetikus betegségek kezelésére alkalmasak. Az inzulin széleskörű felhasználása és nagy számú szintetikus hipoglikémiás szer, így a szulfonil-karbamidok (például a klórpropamid, tolbutamid, acetohexamid) és biguanidinok (például a fenformin) alkalmassága ellenére folytatódnak a kutatások jobb hipoglikémiás szerek kidolgozására. Üjabban az erőfeszítések arra irányultak, hogy akadályozzák a diabetikus szürkehályog, a neurózis és a recehártya-betegség kialakulását. Ilyen törekvések alkalmat adtak arra, hogy aldóz-reduktázt gátló anyagokat (inhibitorokat), azaz olyan vegyületeket fejlesszenek ki, amelyek gátolják az aldóz-reduktáz enzim aktivitását, amely elsősorban felelős azért, hogy szabályozza az aldóz redukcióját a megfelelő poliolokká. Ily módon megelőzhető vagy csökkenthető a nem kívánt galaktitol felhalmozódása a galaktoszémiás beteg szemlencséjében, a szorbitol megnövekedése a szemlencsében és a vesében, valamint a cukorbetegek perifériás idegkötegeiben. Aldózreduktázt gátlók vanak leírva a 3,821.383 számú amerikai szabadalomban, így például az 1,3-dioxo-lH-benz [d,e] -ízokinolin-2(3H)-ecetsav és rokon vegyületek, továbbá a 4,200.642 számú amerikai szabadalomban, így például a spiro-oxazolidin-2,4-dionok, valamint a 4,117.230, a 4,130.714, a 4,147.797, a 4,210.756, a 4,235.911 és a 4,282.229 számú amerikai szabadalmakban, amelyek mindegyike bizonyos spiro-hidantoinokat ír le, úgyszintén az egyidejűleg benyújtott, Rizzi és munkatársa által kidolgozott »Eljárás 5- - (szubsztituált fenil)-hidantoinok előállítására« című, T/32566 számon közzétett szabadalmi bejelentésben. A 4,281.009 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egy sor 5,5- diszubsztituált hidantoint írnak le, amelyekben egyik szubsztituens helyettesített íenilcsoport, a másik pedig alkilcsoport vagy heterociklusos csoport. Ezek a vegyületek stressz által okozott betegségek kezelésére alkalmasak. Henze és munkatársai a J. Am. Chem. Soc., 64, 522—523. (1942) irodalmi helyen 5-fenil-hidantoint és bizonyos 5-(mono- és di-szubsztituált fenil)-hidantoinokat írnak le, amelyekben a szubsztituensek a hidroxi-, alkoxi-, formil-csoport, klóratom vagy a dimetil-amino-csoport. Más 5-(szubsztituált íenil)-hidantoinok a 3.410.865 számú amerikai egyesült államokbeli és a 2.063.206A számú brit szabadalmi leírásban szerepelnek. 2 2 Azt találtuk, hogy bizonyos (I) általános képletű 5- (2-alkoxi-3-helyettesített) -fenil-hidantoinok aldóz-reduktázt gátló anyagokként használhatók és krónikus cukorbetegségek megelőzésére és/vagy cukorbetegségben szenvedők gyógyítására alkalmasak. Az (I) általános képletben X jelentése klór- és fluorátom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése klór- vagy fluoratom, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és Z jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport. Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben X fluor- vagy klóratom, Y fluor- vagy klóratom vagy metilcsoport, és Z metoxi- vagy etoxicsoport. Az (I) általános képletű vegyületek hidantoingyűrűjében lévő savas hidrogén miatt sók alkothatok gyógyszerészetileg elfogadható kationokkal hagyományos módszerek segítségével. A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények a cukorbetegségből fakadó betegségek, így a szürkehályog, neurózis és a recehártya-betegség kezelésére használhatók. Ilyen gyógyszerkészítmények hatóanyagaikén* azok a vegyületek előnyösek, amelyek a fent felsorolt előnyös szubsztituenseket tartalmazzák. A cukorbetegségből fakadó betegségek, így a szürkehályog, neurózis és a recehártya-betegség kezelése és gyógyítása abban áll, hogy az ilyen betegségben szenvedő betegnek olyan mennyiségű gyógyszerkészítményt adunk be, amely elegendő mennyiségben tartalmazza az (I) általános képletű hatóanyagokat, előnyösen olyan vegyületeket, amelyek az előnyös X szubsztituenseket foglalják magukban. Az (I) általános képletű vegyületeket az A) reakcióvázlaton bemutatott módon állítjuk elő. Kedvező kiindulási anyagok a (II) általános képletű fenit-alkil-éterek vagy a (III) általános képletű 2-alkoxi-benzaldehidek. Számos szükséges fenil-alkil-éter vagy benzaldehid származék ismert vegyűlet. Azok a vegyületek, amelyek nincsenek leírva az irodalomban, könnyen előállíthatok a szakterületen ismert módszerekkel. A bemutatott reakcióvázlat első lépésében a megfelelő (II) általános képletű fenil-alkil-étert formilezzük a megfelelő aldehid-származékok előállítása céljából. A benzolgyűrű közvetlen formilezésére alfa.alfa-diklórmetil-metil-étert és titántetrakloridot használunk. A :*ekciót valamely, a reakcióval szemben közömbös oldószerben, így halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, kloroformban, diklór-etánban és széntetrakloridban körülbelül —10 C° és + 30C° közötti hőmérsékleten vitelezzük ki. Általában a formilezcndő vegyületet hozzáadjuk a titán-tetraklorid reagens oldatához. A reagenst általá-193187 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
