193187. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aldóz-reduktázt gátlo 5-(2-alkoxi-3-helyettesített-fenil)-hidantoinok előállítására
193187 ban feleslegben, így egészen 100%-ig terjedő feleslegben, használjuk a teljes reakció biztosítására. A formilezö szert, a diklórmetil-metil-étert ezután cseppenként hozzáadjuk ehhez a reakcióelegyhez. A reagálatlan és/vagy felesleges reagenseket elbontjuk nagy mennyiségű víz hozzáadásával. A reakcióterméket ismert módszerekkel elkülönítjük. Más változatban a (III) általános képletű szükséges benzaldehid reagenseket a megfelelő fenolból állítjuk elő Duff-reakció útján, amely abban áll, hogy fenolt formilezünk hexametilén-tetraminnal valamely savas katalizátor jelenlétében. Az ily módon előállított 2-hidroxi-benzaldehid-származékot ezután Williamson-reakció útján alkilezzük és így a kívánt (III) általános képletű 2-alkoxi-benzaldehidhez jutunk. Egy további módszer a szükséges 2-hidroxi-benzaldehid reagensek előállítására abban áll, hogy a megfelelő fenolvegyületet, például a 2-Y-4-X-diszubsztituált-hidroxi-benzolt, kloroformmal reagáltatjuk vizes nátriumhidroxid-oldatban (Reimer-Tiemann-reakció) a kívánt 2-hidroxi-3-Y-5-X-benzaldehid előállítása végett, amelyet azután a fent leírt módszerrel alkilezünk. A (III) általános képletű benzaldehid-származékot átalakítjuk (I) általános képletű hidantoinná ammónium-karbonáttal és kálium- (vagy nátrium) cianiddal való reakció során vizes alkoholos oldatban 50—60 C°on 2—24 óra alatt. Valamely 1:2:4 mólarányú benzdldehid-reagens:kálium- (vagy nátrium ) cianid:ammónium-karbonát elegy kielégítő kitermeléssel szolgáltatja a kívánt hidantoint. A terméket úgy különítjük el, hogy a reakcióelegyet megsavanyítjuk és valamely vízzel nem elegyedő oldószerrel, így etilacetáttal extraháljuk azt. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik használhatók az aldóz-reduktáz enzim gátlására krónikus cukorbetegségből fakadó betegségek, így a szürkehályog, recehártya-betegség és a neurózis kezelésére. A kezelésen mind a megelőző, mind pedig a gyógyító kezelést értjük. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gyógyszerkészítmények alakjában a hagyományos beadási módok széles változata szerint adhatók be, így orálisan, parenterálisan és topikálisan. Ezeket a hatóanyagokat orálisan vagy parenterálisan általában körülbelül 0,25—25 mg/kg testtömeg menynyiségben adjuk be a kezelendő betegeknek naponta. Az előnyös napi adag 1,0— 10 mg/kg. A mennyiség azonban függ a kezelendő beteg állapotától és így az adag mennyisége szükség szerint változtatható. A kérdéses személy egyéni sajátságai bizonyos mértékben meghatározzák a megfelelő adagot. A találmány szerinti eljárással előállítható új hatóanyagokat egymagukban vagy 3 gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokkal egységadagokban vagy többszörös dózisokban adhatjuk be. Megfelelő gyógyszerészeti vivőanyagok a szilárd közömbös hígítóanyagok vagy töltőanyagok, a steril vizes oldatok és különböző szerves oldószerek. Az (I) általános képletű új vegyületekből és a gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokból előállított gyógyszerkészítményeket ezután könnyen beadhatjuk a betegeknek különböző adagolási formákban, így tabletták, porok, pilulák, szirupok, befecskendezhető oldatok és hasonló készítmények alakjában. Ezek a gyógyszerkészítmények kívánt esetben további alkotóanyagokat, így ízesítő anyagokat, kötőanyagokat, töltőanyagokat és hasonlókat is tartalmazhatnak. így az orális beadásra készített tabletták különböző töltőanyagokat, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és kalciumfoszfátot tartalmazhatnak a hatóanyaggal együtt különböző szétesést elősegítő anyagokkal, így keményítővel, alginsavval és bizonyos komplex szilikátokkal elegyítve, továbbá kötőanyagokkal, így polivinil-pirrolidonnal, szukrózzal, zselatinnal és arabgumival keverve. Ezenkívül gyakran csúsztató szereket, így magnéziumsztearátot, nátrium-lauríl-szulfátot is használunk tablettázáshoz. Hasonló típusú szilárd készítményeket alkalmazhatunk lágy vagy kemény-zselatin kapszulákba töltve is. Ezekhez a készítményekhez használt előnyös anyagok a laktóz vagy tejcukor és a nagy molekulasúlyú polietilén-glikolok. Abban az esetben, ha vizes szuszpenziókat kívánunk készíteni orális beadás céljára, akkor a hatóanyagot hígítószerekkel, így vízzel, etanollal, propilén-glikollal, glicerinnel vagy ezek elegyeivel, továbbá édesítő vagy illatosító és ízesítő anyagokkal elegyítjük. Parenterális beadásra az (I) általános képletnek megfelelő új vegyületek szezámolajjal vagy földimogyoró-olajjal, vizes propilén-glikollal készített oldatát vagy steril, vizes oldatát használhatjuk. Ilyen vizes oldatokat szükség esetén megfelelően pufferolhatjuk és folyékony hígítóanyagot először izotóniássá tesszük elegendő konyhasóval vagy glükózzal. Ezek a különleges vizes, oldatok alkalmasak intravénás, intramuszkuláris, szubkután és intraperitoneális beadásra. Ezzel kapcsolatban megemlítjük, hogy az alkalmazott steril, vizes közegek könnyen előállíthatok a szakterületen ismert módszerekkel. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeknek vizes oldatban való jobb oldhatósága más hasonló anyagokkal összehasonlítva nem csupán a fent leírt parenterális beadásra alkalmas vizes gyógyszerkészítmények előállításánál előnyös, hanem szemcseppekként használható oldatok készítésénél is különösen hasznos. Ilyen szemcseppekként alkalmas oldatok különösen a diabetikus szürkehályog 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
