193186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy benzotiazin-származékok előállítására
193186 Találmányunk egy ismert benzotiazin-származék új és javított előállítási eljárására vonatkozik. Ismeretes, hogy az (I) képletű 4-hidroxi-2- -metil -N- (2-piridil)-2H-1,2- benzotiazin - karboxamid-l.l-dioxid (piroxicam) gyulladásgátló hatású gyógyászati hatóanyag [J. Med. Chem. 14 1171 — 1175 (1971)]. E vegyület előállítása a megfelelő alkilészter — elsősor ban metilészter vagy etilészter — és 2-amino-piridin reakciójával történik (3 501466. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Az eljárás hátránya, hogy a célvegyületet különböző mennyiségben intenzív színű melléktermékek szennyezik, amelyek már kis mennyiségben a gyógyszeripari felhasználás számára meg nem engedhető módon elszínezik a terméket. A színező szennyezésektől az (1) képletű végtermék csak többszöri nehézkes tisztítási műveletekkel szabadítható meg. A melléktermék szerkezetét igazolták és 4-metoxi-2-metil-N- (2-pirídil)-2H-1,2-benzotiazin-karboxamid - 1 - 1 - dioxidként azonosították. A fenti hátrány kiküszöbölésére a 4 289 879 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint az (I) képletű vegyületet 4-hidroxi-2-metil-2H-1,2- benzotiazin -3-karbonsav-2-(metoxi-etil)-észter-l,l-dioxid és 2-amino-piridin reakciójával állítják elő. A szabadalmi leírás kitanitása szerint ily módon az éterképződés (azaz a 4-metoxi-származék keletkezése) kiküszöbölhető. A szabadalmi leírás példái szerint azonban a nyerstermék nagymértékben szennyezett, minősége nem megfelelő és olvadáspontja 25 °C-al alacsonyabb a tiszta termék olvadáspontjánál. Ezért a keletkező nyers termék átkristályosítás útján történő tisztítására van szükség; a szabadalom szerint az átkristályosítási veszteség 25 %. Találmányunk célkitűzése az ismert módszerek hátrányainak kiküszöbölése és közvetlenül nagytiszlaságú végterméket biztosító eljárás kidolgozása. Találmányunk tárgya eljárás az (I) képletű 4-hídroxi-2-rnetil-N-(2-piridil)-2H-1,2- -benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid előállítására, oly módon, hogy a 1 ) a (II) képletű szacharimid-nátriumot a (III) képletű klór-ecetsav-2- (2-metoxi-etoxi)-etil-észterrel reagáltatjuk, a kapott (IV) képletű szacharin-2-ecetsav- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -észtert alkálifém-alkoholáttal történő melegítéssel gyűrűtágításnak vetjük alá, a kapott (V) képletű 4-hidroxi-2H-benztiazin-3-karbonsav- ]2-(2-metoxi-etoxi)-etil] -észter - 1,1- -dioxidot metilezzük, majd a kapott (VI) képletű 4-hidroxi-2-metil-2H-benztiazin-3-karbonsav- [2- (2-metoxi-etoxi)-etil-ész - ter-l,l-dioxidot 2-amino-piridinne! hozzuk reakcióba, vagy a2) a (IV) képletű vegyületet alkálifém-alkoholáttal történő melegítéssel gyűrűtá-1 gításnak vetjük alá, a kapott (V) képletű vegyületet metilezzük, majd a kapott (VI) képletű vegyületet 2-amino-piridinnel hozzuk reakcióba; vagy 83) az (V) képletű vegyületet metilezzük, majd a kapott (VI) képletű vegyületet 2-amino-piridinneI hozzuk reakcióba; a4) a (VI) képletű vegyületet 2-amino-piridinnel reagáltatjuk. Találmányunk alapja az á felismerés, hogy amennyiben az amidálási reakcióhoz a (VI) képletű 2-(metoxi-etoxi)-etil-észtert alkalmazzuk közvetlenül nagytisztaságü, kifogástalan minőségű, a termék hiteles mintájával azonos olvadáspontú (I) képletű végterméket kapunk. A találmányunk tárgyát képező eljárás első lépésében a (II) képletű szacharimid-nátriumot a (III) képletű klór-ecetsav-2-(2-metoxi-etoxi)-etil-észterrel reagáltatjuk. A (II) képletű szacharimid-nátrium kereskedelmi forgalomban levő termék, míg a (III) képletű észter a 631.324 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állítható elő. A (II) és (III) képletű vegyületet előnyösen ekvimoláris mennyiségben alkalmazhatjuk, azonban kívánt esetben az egyik komponensből 0,1—50 %-os fölösleget is vehetünk. A reakciót előnyösen dipoláris aprotikus oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, dimetil-acetamidot, acetonitrilt vagy acetont alkalmazhatunk, előnyösen dimetil-formamidos közegben dolgozhatunk. A reakciót 20—180 °C-on — előnyösen 100—110 °C-on — végezhetjük el. Az eljárás következő lépésében a kapott (IV) képletű vegyületet alkálifém-alkoholáttal történő melegítéssel gyűrűtágításnak vetjük alá. Alkálifém-alkoholátként az átésztereződés elkerülése céljából célszerűen nátriumvagy kálium-2-(metoxi-etoxi)-etanolátot, előnyösen a megfelelő nátrium-alkoholátot alkalmazhatjuk. 1 mól (IV) képletű vegyületre vonatkoztatva 3—6 mól — célszerűen 4 mól — nátrium-2-(metoxi-etoxi)-etanolátot alkalmazhatunk. A gyűrűtágítást melegítés közben előnyösen 60—90°C-on végezhetjük el. Reakcióközegként inert oldószereket, előnyösen aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt .vagy xilolt), dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot alkalmazhatunk. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy az alkalmazott alkoholátnak megfelelő alkohol tölti, be az oldószer szerepét, így különösen előnyösen dietilénglikol-moriometil-éteres közegben dolgozhatunk. A találmányunk tárgyát képező eljárás következő lépésében a (V) képletű vegyületet metilezzük. Alkilezőszerként előnyösen metil-halogenideket vagy dimetil-szulfátot alkalmazhatunk. Az eljárás különösen előnyös íoganatosítási módja szerint az alkilezést metil-jodid segítségével végezhetjük el. Reakcióközegként vizet, alkoholokat, (pl. meta-2 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
