193158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált 3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
193158 1,15 g (5,52 mmól) foszforpentaklorid, valamint 20 ml diklórmetán felhasználásával készült savklorid oldatot adunk. Azelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml hideg vízbe öntjük és etilacetáttal (3X100 ml) extraháljuk. Az egyesített extraktumot vizes sóoldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradék szirupos anyagot (4 g) szilikagél (150 g) oszlopon toluol-etilacetát 10: 1, majd ezt követően 3: 1 arányú elegyét alkalmazva eluensként, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt anyagot tartalmazó frakciókat egyesitjük és bepároljuk. 2,61 g (68%) (Via’) képletű kívánt terméket kapunk amorf porként. NMR: CDCI3 3,5 (2H, s), 4,02 (3H, s), 4,33 (2H, s), 4,98 (1H, d), 5,87 (1H, q), 6,65 (1H s), 6,90 (1H, s), 7,3 (25H, m). B. 3 - Jódmetil-7-/(Z)- 2 -(metoxi-imino)-2-(2- tritil - amino - tiazoI-4-il) -acetamido/-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter (Vila’) 1.5 g (1,79 mmól) 3-klórmetil származékot (Via’) és 1,34 g nátriumjodidot 8,93 mmól) 30 ml metil-etilketonban keverünk 1 órán át szobahőmérsékleten. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot 100 ml etilacetátban oldjuk és vízzel, vizes nátriumszulfát oldattal, majd vizes sóoldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. 1,47 g (89%) kívánt (Vila’) vegyületet kapunk, amorf porként. NMR: CDCI3 ppm 3,55 (2H, ABq), 4,00 (3H, s), 4,25 (2H, s), 4,97 (1H, d), 5,80 (1H, q), 6,65 (1H, s), 6,9 (lH,s), 7,3 (25H, m). C. 7(/(Z)-2-(Metoxi - imino)-2-(2 - amino-tiazol-4-il) - acetamido-3-/(l-metil - 1-pirrolidinium )-metil/-3-cefem-4-karboxilát ( 1 a) 4.5 g (Vila’) vegyületet (4,83 mmól) és 0,65 ml (6,28 mmól) N-metil-pirrolidin 45 ml diklórmetánban készült keverékét 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezután 300 ml étert adunk, hogy a védett cefalosporin kvaterner sót kristályként kicsapjuk. Ezt leszűrjük, 90%-os trifluorecetsavval (TPA) (40 ml) reagáltatjuk szobahőmérsékleten, 1 órán keresztül. Ezután vákuumban 20°C alatti hőmérsékleten bepároljuk a keveréket, a maradékot pedig éterrel eldolgozzuk és így az (la) vegyület TFA sóját nyerjük ki (2,4 g). Ezt metanolban (5 ml) oldjuk és 8 ml 1 mkoncentrációjú etilacetátos nátrium-2-etil-hexanoáttal (SEH) 30 percig szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Az elegyhez 100 ml etilacetátot adunk, és a kivált csapadékot (1,9 g) leszűrjük. HPLC analízis szerint a nyerstermék 7% tisztaságú és 1:8 arányú A3 — A2 izomer elegy. A termék HPLC segítségével történt tisztítása háromszori ismétléssel (Lichrosorb RP-18, 8X300 mm, eluens: 5%-os vizes metanol vagy 0,01 m ammóniumfoszfát puffer (pH 7,2), ami 5% metanolt tartalmaz) 35 mg (1,5%) kívánt anyagot eredményezett, 17 10 színtelen poralakban. Becsült tisztaság (HPLC alapján) 90%. Ö.p. 150°C (bomlik). IR: cm_1 1770’ 1660> 1620-foszfát puffer UV: Amax nm (£) 235(16200, . 258(15400). NMR:’<?C. * * * * * 1,a0 ppm 2,31 (4H, m), 3,08 (3H, s), 3,63 (4H, m), 4,09 (3H, s), 5,43 (1H, d, J = 4, 8Hz), 5,93 (1H, d), 7,08 (1H, s). 2. példa 7(/(Z)-2-(Metoxi-imino)-2-(2-amíno-tiazol- 4-il)-acetamido-3-/(l -metil-1 - pirrolidinium)metiI/-3-cefem-4-karboxilát (la) 20,4 g (21,9 mmól) (Vila’) vegyület (1B példa) 150 ml száraz metilénkloridban készüt oldatához keverés közben, részletekben, szobahőmérsékleten, 2,42 g (28,5 mmól) 1- metil-pirrolidint adunk. Az elegyet 5 percig keverjük, majd 1000 ml éterbe öntjük, erős keverés közben. A kiváló csapadékot leszűrjük, éterrel (5X30 ml) mossuk, vákuumban szárítjuk. 19,3 g védett teméket kapunk, halványsárga por. KBr IR:S) cm-' 3400, 1780 (s), 1740, 1675,1530. TLC: oldószer, etanol-kloroform (1:3), Rí=0,30 (R, /VIIa’/=0,95). A szilárd anyagot 185 ml trifluor-ecetsav-víz (99:1) elegyben oldjuk és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10°C alatti hőmérsékleten kb. 30 ml-re töményítjük. A tömény oldatot erős keverés közben 1000 ml éterbe öntjük és a kivált csapadékot leszűrjük. Ezt éterrel mossuk (5X40 ml,) vákuumban szárítjuk, 10,6 g halványsárga port kapunk. A port 20 ml metanolban oldjuk és az oldatot leszűrjük. A szűrlethez 45 ml 0,8 mos nátrium-2-etil-hexanoát etilacetátos oldatot adunk. A kapott szuszpenziót 400 ml etilacetátba öntjük, leszűrjük és 8,08 g szilárd anyagot kapunk, ami a kívánt vegyület és annak A2 izomerje keveréke (a3/A2= 1:8), amint ezt a HPLC analízis (Lichrosorb RP-18,10-15% metanoltartalmú 0,01 m foszfát puffer, 7 pH) igazolja. Egy másik kísérlet 28,9 g (31,0 mmól) (VIP) képletű vegyületből kiindulva 16,0 g nyersterméket (a3/a2=1:8) adott. A kívánt /y3 izomer elválasztása az egyesített nyerstermékből (24,08 g) preparatív HPLC segítségével történt (System 500, Waters Associates, PrepPAK. 500/C18, 5-10% metanol) és 769 g (la) vegyületet adott termékül. 3. példa 7-/(Z)-2-(Metoxi - imino)-2-(2 - amino-tiazol 4-ilj - acetamido-3-/(l -metil-l-pirrolidinium)metil/-3-cefem-4-karboxilát (la) Kísérlet-sorozatot végeztünk, hogy meghatározzuk az oldószer minőségének, mennyi-18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
