193158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált 3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására

193158

ségének, a reakcióidőnek az (la) vegyület termelésére és a A3/A2 izomerarányra kifejtett hatását. Az általános eljárás a következő:

45 mg (0,048 mmól) 3-jódmetil származék 5 (Vila’) adott oldószer, adott mennyiségével készült oldatához 0,01 ml (0,097 mmól) N- metil-pirrolidin 0,1 ml éterben készült oldatát adjuk és az elegyet adott ideig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióele- 10 gyet 5 ml éterrel hígítjuk és a kiváló csapadékot leszűrjük, majd 90%-os TFA (trifluor-19

ecetsavval) elegyítjük. Az elegyet egy órán át keverjük, szárazra pároljuk 20°C alatti hőmérsékleten, vákuumban és így a kívánt termékhez jutunk. A termék A3/A2 izomerarányát HPLC (Lichrosorb PR-18; mozgó fázis, 0,01 m ammóniumfoszfát puffer (pH 7,2), ami 15% metanoltartalmú), retenciós idő, A3 6,60 perc, a2 5,56 perc) segítségével határozzuk meg. A kísérletekben kapott termékhozamot és a3/A2 izomerarányt az alábbiakban foglaltuk össze:

20

Kísérlet

száma

Oldószer

(Vila ) mg aránya az oldószer ml-hez

Reakció

idő

(perc)

Termelés

(%)

A3 /A2 arány

1

ch2ci2

1:20

15

73

1/8

2

CH2Cl2-éter,(1/10)

1:100

15

25

4/1

3

etil-acetát-éter (1/10)

1 : 100

15

27

4/1

4

etil-acetát-éter (1/10)

1: 100

60

64

2/1

5

éter

1:100

15

31

6/1

6

éter

1.100

60

62

3/1

7

éter

1:60

15

55

3.5/1

8

éter

1:60

60

82

1/1

4. példa

7-/(Z)-2-(Etoxi-imino)-2-(2-amino-tiazol-4- -il) - acetamido/-3-/(l-metil - 1-pirrolidinium)metil/-3-cefem-4-karboxilát (Ib)

A. 3-Klőrmetil-7-/(Z)-2-(etoxi-imino)-2-(2- tritil-amino-tiazoí-4-H)-acetamido/-3-cefem- 4-karbonsav-benzhidrilészter (VIb)

1,095 g (2,4 mmól) (Z)-2-(etoxi-imino)-2- (2-tritiI-amino-tiazol-4-il)-ecetsav (IVb) 20ml diklórmetánban készült oldatához 500 mg foszforpentakloridot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd egy részletben 1,083 g (2,4 mmól) (V) vegyület és 1 ml BSA 20 ml diklórmetánban készült jeges hűtéssel lehűtött oldatához adjuk. Félórai keverés után a reakcióelegyet 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatba (200 ml) öntjük és kloroformmal (100 ml) extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Kloroform segítségével végzett elúcióval a (VIb) vegyületet amorf por formában nyerjük ki, 176 g (86%).

NMR: S CDCI3 ppm 1,40 (3H, t, CH2CH3), 3,53 (2H, ABq, 2—CH2),

4,37 (2H, s, —CH2Cl)t 4,60 (2H, q, —CH2CH3),

4.90 (1H, d, 6—H),

5,89 (1H, d, 7—H),

6,88 (1H, s), tiazol—H),

6.91 (1H, s, benzhidrilklorid).

B. 7-/(Z)-2-(Etoxi-imino)-2-(2-tritiI-aminotiazol-4-il)-acetamido/-3-jódmetil-3-cefem-4- karbonsav-difenil-metilészter (Vllb)

1,07 g (1,25 mmól) (VIb) vegyület 562 mg 35 (2,75 mmól) nátriumjodidot 20 ml acetonban készült elegyét 1 órán át keverjük majd leszűrjük. A szűrletet vízbe öntjük és etilpcetáttal extraháljuk. A szerves réteget 5%cs vizes nátriumtioszulfát oldattal, vízzel, 4P majd telített vizes sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 1,04 g (89%) (Vllb) vegyületet kapunk.

NMR: CDC13 ppm 3,55 (2H, q, 2—CH2),

.. 4,27 (2H, s, CH2-1),

45 5,02 (1H, d, 6—H),

5,87 (1H, d, 7—H),

6,68 (1H, s, tiazol-gyűrűH),

6,93 (1H, s, benzhidril-CH). 50

C. 7-/(Z)-2-(Etoxi-imino)-2-(2-amino-tiazol- 4-il)-acetamido/-3-/(l-pirrolidinhirn)-rnetil/- 3-cefem-4-karboxilát (Ib)

333 mg (0,35 mmól) (VIIb) vegyület és 55 60 mg (0,7 mmól) N-metil-pirrolidin 5 ml diklórmetánban készült elegyét félórán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel mossuk, majd 90%-os vizes TFA-ban (trifluor-ecetsavban) oldjuk. Az oldatot fél órán átállni 60 hagyjuk szobahőmérsékleten, majd vákuumban betöményítjük. A tömény oldathoz étert adunk és a kiváló kvaternerezett terméket leszűrjük. A csapadékot kis mennyiségű metanolban oldjuk és az oldatot GP-2-osz- 65 lopon (40 ml) kromatográfiásan tisztítjuk.

11