193158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált 3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
193158 2. Előállítás (Z)-2-(Meíoxi-imino)-2-(2-tritil-amino -tiazol-4-il)-ecetsav (IVa) 6.00 g (12,7 mmól) (Illa) képletű, az 1. Előállításban előállított etilésztert oldunk 120 ml etanolban és 2n nátriumhidroxid oldattal (12,7 ml) reagáltatjuk szobahőmérsékleten, éjszakán át. Ezután a reakcióelegy pH értékét 8ira állítjuk be porított szárazjég beadagolásával, majd az oldószert vákuumban edesztilláljuk. A maradékot 100 ml 15 vízben oldjuk és Vegyület az oldatot 1 R2 n sósavo Termel (%) IVa metil 98 IVb etil 85 IVc izopropil 85 Ilid allil 66 (1^Tetrahedron, 34, 2233/1978/. 3. Előállítás 3-Hidroxi-metil-7-fenacetamido-3-cefem-4- karbonsav-benzhidrilészter (Vili) 162,5 ml (pH 7) foszfát puffer és 20 g (száraz) buzakorpa kevert szuszpenziójába szobahőmérsékleten 5 g (12,1 mmól) 7-fenacetamido-cefalosporin-karbonsav- nátriumsót adunk. A reakció előrehaladását (HPLC) nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével követjük, amíg a hidrolízis teljessé nem válik (5 óra). Ezután a szuszpenziót leszűrjük és a búzakorpát eltávolítjuk, majd a szűrletet 5-10°C-ra hűtjük az extrakciós észterezéshez. A lehűtött oldathoz 32 ml diklórmetánt, majd 24 ml 0,5 m koncentrációjú difenil-diazometán diklórmetános oldatot adunk. Ezután a pH-t 3 értékre állítjuk be 28%-os foszforsav segítségével. Egy óra múlva a reagcióelegyet engedjük 20°C-ra melegedni. Lassan 56 ml heptánt adunk hozzá és a kiváló, kívánt végterméket kristályos formában kiszűrjük. A termelés 3,0 g (50%) 4. Előállítás 7-Amino-3-klórmetil-3-cefem- 4 -karbonsavbenzhidrilészter (V) 8,3 g (40 mmól) foszforpentaklorid 100 ml diklórmetánban készült szuszpenziójához 3,2 g (40 mmól) piridint adunk és a keveréket 20 percig 20°C-on keverjük. Ezután 5,1 g (10 mmól) 3-hidroxi-metil-7-fenil-acetamido- 3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert, amelyet a 3. Előállítás szerint készítettünk, adunk a reakcióelegyhez —40°C-on, keverés közben, egy részletben. A keveréket — 10°C-on keverjük 15 percig, majd 7 órán át—10—15°C- on állni hagyjuk. A hűtött oldathoz (—20°C) 10 ml 1,3-propándiolt adunk és az elegyet 16 órán át —20°C-on állni hagyjuk, majd 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. dattal 2 pH-ra savanyítjuk. 3X50 ml etilacetáttal extraháljuk és az egyesített extraktumot telített vizes sóoldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát-hexán elegyből kristályosíjuk és 5,56 g (98%) kívánt vegvületet kapunk. O. p.: 138- !43°C (bomlik). NMR: CDCI3 ppm 3,89 (3H, s), 6,52 (1H, s), 7,2 (15H, s). A (IVb, IVc és IVd) képletű vegyületeket 16 a fenti általános eljárás szerint állítottuk elő. O.p. (°C, Irodalmi^ ^ ^ bomlik) O.p. (°C, bomlik) 138-143 ca. 140 140-145 nincs jelölve 166-169 ca. 170 170-178 ca. 170 A kapott oldatot 2X20 ml jeges-vízzel, 10 ml telített vizes sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A gumiszerű maradékot (12 g) kloroform-hexán (2:1) keverékben oldjuk és szilikagél oszlopon (200 g) ugyanezzel az oldószer-eleggyel, mint eluenssel, kromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot hexánnal eldolgozzuk. így 2,1 g (51%) kívánt terméket kaptunk, o. p.: 1I0°C (bomlik). IR:i) KBr 3400, 2800, 1785, 1725 cm-1. EtOH 1 % ÖV: A max 256 nm (EIcm160) NMR: à dmdo-o.+cdci, 3,69(2H,s) ,4,43 ppm (2H,s) 5,09(IH,d,J = = 4,5Hz), 5,24(lH,d, J —4,5Hz), 6,87 (lH,s), 7,3(10,m). 1. példa 7-/(Z) - 2 - (Metoxi - imino)-2-(2-amÍno-tiazol- 4-il)-acetamido-3-/(l - metil-1 - piperidinium)metil/-3-cefem-4-karboxilát (la) A. 3 - Klór - metil-7-/(Z)-2-(metoxi - imino)-2- (2-tritil-amino-tiazoI - 4 - il) - acetamido/-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter (Via’) 2,29 g (5,52 mmól) 4. Előállítás szerint készített 7-amino-3-klór-metil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert oldunk 57 ml acetonitrilben és 4,09 ml (16,6 mmól) bisz(trimetil-szilil)-acetamidot (BSA) adunk hozzá, 50 percig szobahőmérsékleten tartjuk, így tiszta oldatot kapunk. Az oldathoz 2,04 g (4,60 mmól) (Z)-2-(metoxi-imino)-2-(2- tritil-amino-tiazol-4-il)-ecetsav (IVa) és 9 5 10 30 35 40 45 50 55 60 65
