193158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált 3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
193158 13 14 vagy a (XVI) általános képletű vegyületet, vagy annak N-szilil-származékát a (XVIIa) általános képletü savszármazélk acilező ágens, ahol B2 jelentése szokásosan alkalmazott amin-védőcsoport, B3 jelentése szokásosan alkalmazott karboxil-védőcsoport, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, segítségével acilezzük és a (XVa) általános képletű vegyületet állítjuk elő, majd valamennyi védőcsoportot eltávolítjuk. A (XVII) és (XVIIa) általános képletű acilező savszármazékok, savhalogenidek (különösen előnyösen savkloridok), vegyes savanhidridek (mint például pivalinsavból és haloformiátokból, például klórhangyasav-etilészterből képzett vegyes savanhidrid) és aktivált észterek [mint pélául N-hidroxi-benztriazolból kondenzáló ágens, mint diciklohexíi-karbodiimid, (DCC), jelenlétében képzett reagens] lehetnek. Az acilezés a (XVII) és (XVIIa) általános képletű szabad sav segítségével is végrehajtható kondenzálószer, mint pélául diciklohexil-karbodiimld, karbonil-dimidazol vagy izoxazolium só jelenlétében. A fent alkalmazott »acilező származék« elnevezésbe beleértjük a (XVII) és a (XVIIa) általános képletü savat is a fent leírt kondenzálószerek jelenlétében. A (XVII) és a (XVIIa) általános képletű savak előnyösen alkalmazott acilező származékai a savkloridok, előnyösen savkötőszer, különösen előnyösen tercier amin savmegkötök, mint trietilamin, dímetil-anilín, vagy piridin jelenlétében alkalmazva azokat. Amennyiben az acilezést savhalogeniddel hajtjuk végre, vizes reakcióközeg is alkalmazható, de előnyösen nem vizes közeget alkalmazunk. Amennyiben az acilezést savanhidridekkel, aktivált észterekkel vagy kondenzáló ágens jelenlétében, szabad savval hajtjuk végre, a reakciót vízmentes közegben kell végrehajtani. Az acilezés végrehajtásához használt oldószerek előnyösen halogénezett szénhidrogének, mint diklórmetán, kloroform, de tercier amidok is alkalmazhatók, mint dimetil-acetamid, dimetilformamid és más szokásos oldószereket is alkalmaztunk, mint tetrahidrofurán, acetonitril és hasonlók. Az acilezési reakciót —50----R50oC közötti, előnyösen szobahőmérséklet alatti, legelőnyösebben —30 — 0°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A (XVI) általános képletű vegyület acilezését előnyösen sztöchiometrikus mennyiségű (XVII) vagy (XVIIa) általános képletű acilező ágens alkalmazásával, kívánt esetben kis feleslegben (például 5-25% feleslegben) alkalmazott 5 acilező ágenssel hajtjuk végre. A (XVI) általános képletű vegyületet, előnyösen N-szilil származékként (vízmentes közegben végezve a reakciót), acilezzük. Ezt alkalmasan in situ készítjük el, egyszerűen 10 a (XVI) általános képletű vegyülethez alkalmas szililező ágens (például N,0-bisztrimetil-szilil-acetamid) adagolásával a (XVII) vagy (XVIIa) általános képletű acilezőszer beadagolása előtt. Előnyösen egy 15 mól (XVI) általános képletű vegyületre 3 mól szililező ágenst alkalmazunk. A szilil vegyület könnyen eltávolítható az acilezés után víz hozzáadásával. 2o A (XVII) vagy (XVIIa) általános képletű acilező savak és ezek amin-védett származékai az irodalomban leírt, ismert vegyületek és ismert eljárásokkal előállíthatok. A (Z) -2- (2-t-butoxi-karbonil-prop-2-oxi-imino) - 25 2-(2-trítilamino-tiazol-4-il)-ecetsav (Illa) előállítását a 4.258.041 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás és a 2.025.395 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás eljárása szerint végeztük. 01- 3 vadáspontja 152—156°C (bomlik) irodalmi adatok szerint, az általunk előállított vegyület olvadáspontja 174—175°C (bomlik). t. Előállítás 35 (Z)-2-(Metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-tiazoI-4-ií)-ecetsav etilészter (Illa) 5. 00 g(10,9 mmol) (Z)-2-(hidroxi-imino)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-ecetsav etilész- 40 ter (II), 2,04 ml (32,0 mmól) metiljodid és 4,54 g (32,8 mmól) kálumkarbonát elegyét 100 ml száraz dimetilszulfoxidban (DMSO) éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 250 ml vízre öntjük. A kiváló csapadé- 45 kot leszűrjük, éterrel mossuk és megszárítjuk. 5,15 g kivánt terméket kapunk (kvantitatív termelés), amelynek olvadáspontja 115°C (bomlik). NMR: CDCI3 ppm 1,32 (3H,t)f, 3,98 (3H, s), 50 4,30 (2H, q), 6,42 (1H, s), 7,2 (1H, m), 7,25 (15H, s). A (Illb, lile, és Ilid) képletű vegyületeket a fent leírt eljárás szerint állítottuk elő, de metiljodid helyett a megfelelő jodidot al- 55 kalmaztuk. Vegyület R2 Termelés (%) O.p. (°C) Irodalmi^ ^ 0.p.(°C) Illa metil 100 115° ca. 120° Illb etil 67 97-98° X lile izopropil 26 51-55° * Ilid allíl * * X * Az észtert .izolálás nélkül hidrolizáltuk (1)Tetrahedron, 34, 2233/1978/. 8
