193158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált 3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
193158 enst bevezetjük, majd a kívánt 3-helyzetű szubsztituenst építjük be a molekulába. Másik eljárásként első lépésben bevezetjük a 3-helyzetű kívánt szubsztituenst, majd ezt követően cseréljük ki a 7-helyzetű szubsztituenst. A találmány szerinti eljárás mindkét módszert magában foglalja az (I) általános képletű vegyületek előállítására, de előnyösen először a 7-helyzetű szubsztituens cseréjét hajtjuk végre, majd ezt követi a 3-helyzetű szubsztituens bevezetése. Az előnyösen alkalmazott eljárást az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be, míg a másik, ugyancsak a találmány tárgyát képező eljárást a 2. reakcióvázlaton mutatjuk be. A »Tr« rövidítés tritílcsoportot (trifenil-metil) jelent, amely előnyösen alkalmazott védőcsoport. A »Ph« rövidítése fenilcsoportot jelöl. Igya—CH(PH)2 egység jelentése benzhidrilcsoport, amely előnyösen alkalmazott karboxil-védőcsoport. A 3. és 4. reakcióvázlaton az (le) képletű vegyület szintézisét mutatjuk be, amelyben R1 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 jelentése egyaránt metilcsoport. Ugyan a fenti reakcióvázlatok az előnyösen alkalmazott többlépéses eljárásokat tartalmazzák, az (I) általános képletű vegyületek előállítására, más kiindulási anyagok és eljárások segítségével is előállíthatok, a reakcióvázlat kulcslépésének közbenső termékei. Az 1. reakcióvázlat kulcslépése a (VII) képletű vegyület reakciója az N-metil-pirrolidinnel. A (VII) képletű vegyület más eljárásokkal is előállítható. Hasonlóan a 2. reakcióvázlat kulcslépése a (XII) képletű vegyület reakciója a (IV) képletű vegyülettel. Mind a (XII) képletű, mind pedig a (IV) képletű vegyület más eljárásokkal is előállítható. A 3. reakcióvázlat kulcslépése a (Via) képletű vegyület reakciója N-metil-pirrolidinnel. A (Via) képletű vegyület más eljárásokkal is előállítható. Hasonlóan a 4. reakcióvázlat kulcslépése a (XII) képletű vegyület reakciója a (Illa) képletű vegyülettel. Mind a (XII) képletű, mind pedig a (Illa) képletű vegyület más eljárásokkal is előállítható. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek, ahol R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, allilcsoport, 2-butenilcsoport, 3-butenilcsoport, vagy (XVIII) képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, és azok gyógyszerészetileg elfogadható sói, fiziológiásán hidrolizálható észterei és szolvatált származéka előállítására, azzal jellemezve, hogy a (XIV) képletű vegyületet, ahol R2 jelentése a fent megadott, B1 jelentése szokásosan alkalmazott karboxil-védőcsoport, N-metil-pirrolidinnel reagáltatjukés a (XV) képletű vegyületet állítjuk elő, majd a szokásos eljárásokkal valamennyi védőcsoportot eltávolítjuk, vagy a (XlVa) általános képletű vegyületet, ahol 11 R3 és R4 jelentése a fent megadott B1 és B3 jelentése szokásosan alkalmazott karboxil-védőcsoport B2 jelentése szokásosan alkalmazott amino-védőcsoport, reagáltatjuk N-metil-pirrolidinnel, és így a (XVa) képletű vegyületet állítjuk elő, majd valamennyi védőcsoportot szokásos eljárásokkal eltávolítjuk. A reakciót nem vizes szerves oldószerben, mint például metilénkloridban, kloroformban, etiléterben, hexánban, etilacetátban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, és hasonló oldószerekben vagy ilyen oldószerek keverékében hajtjuk végre. A reakciót előnyösen —10—50°C közötti hőmérsékleten, normál esetben szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Minden mól (XIV) vagy (XlVa) képletű vegyületre legalább egy mól N-metil-pirrolidin mennyiséget kell alkalmazni, normál esetben 50-100%-os N-metil-pirrolidin felesleget alkalmazunk. A B1 és B3 betűkké jelzett karboxii-védőcsoportként irodalomban leírt védőcsoportok, mint például aralkilcsoportok, például benzilcsoport, p-metoxi-benzilcsoport, p-nitro-benzilcsoport és difenil-metilcsoport (benzhidrilcsoport); alkilcsoportok, például t-butilcsoport; haloalkilcsoport, pédául 2,2, 2,-triklór-etilcsoport és más leírt karboxil-védőcsoportok, például az 1,399,086 számú nagybritanniai szabadalmi leírásban leírt csoportok lehetnek. Előnyösen olyan karboxilvédőcsoportok alkalmazhatók, amelyek savas kezeléssel könnyen eltávolíthatók. Különösen előnyösen alkalmazhatók karboxil-védőcsoportok a benzhidril és a t-butilcsoport. A B2 betűvel jelzett amin-védőcsoportként ugyancsak az irodalomban leírt védőcsoportok alkalmazhatók, mint például a tritilcsoport és az acilcsoportok, mint például a klóracetilcsoport. Előnyösen savas kezeléssel könnyen eltávolítható amin-védőcsoportokat, mint például tritilcsoportot, alkalmazunk. A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű, ahol R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, allilcsoport, 2-butenilcsoport, 3- butenilcsoport vagy (XVIII) képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, vagy R3 és R4 jelentése együttesen, beleértve az őket összekapcsoló szénatomot is, 3-5 szénatomszámú cikloalkilidéncsoport, vegyület és benzhidril észterei, azzal jellemezve, hogy a (XVI) általános képletű vegyületet vagy annak N-szilil származékát, ahol B1 jelentése hidrogénatom, vagy szokásos karboxil-védőcsoport, acilezzük a (XVII) általános képletű savszármazék acilező ágens, ahol B2 jelentése szokásosan alkalmazott amin-védőcsoport, R2 jelentése a fent megadott, segítségével és így a (XV) általános képletű vegyületet állítjuk elő, majd valamennyi védőcsoportot eltávolítjuk, 12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
