193158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált 3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
193158 mal együtt széles körben definiált, de ebbe a telített öttagú gyűrű nem értendő bele. A (XXIV) képletű vegyületet a fenti szabadalmi leírás 5. példája ismerteti. Az 1,591,439 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás a fenti leírással azonos és lényegében azonos igénypontokat tartalmaz. A szabadalmi leírásban R jelentéseként a 2-amino-tiazol-4- il-csoport nem megadott és az imino szubsztituens nem tartalmaz karboxilcsoportot. A találmány tárgya, eljárás az (1) általános képletű, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy tritilcsoport, R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, allilcsoport, 2-butenilcsoport vagy 3-butenilcsoport, vagy (XVIII) • általános képletű csoport, amelyben R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport vagy hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport cefalosporin-származékok és belső sóik előállítására, beleértve ezek körébe az (1) általános képletű vegyületek szolvatált származékait (hidráíjait is), valamint tautomer formáit, mint a 2- -imino-tiazolin-4-il formája a 2- -amino-tiazol-4-il egységnek is. Mint a szerkezeti képletből is kitűnik, az (1) általános képletű molekulában az alkoxiimino (vagy alkenilimino) csoport vagy a karboxil-szubsztituált alkoxiimino csoport »szin« vagy Z konfigurációjú. Mivel ennek van geometriai izomerje, lehetséges, hogy valamennyi »anti« konfigurációjú vegyület is jelen van. A találmány tárgyát képező eljárás legalább 90%-ban szin geometriájú (1) általános képletű izomerek előállítására vonatkozik. Előnyösen az (1) általános képletű szin izomer molekula lényegében anti izomer mentes. Az (1) általános képletű vegyület, amelyben R1 jelentése hidrogénatom, különféle Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben antibakteriális hatású és baktériumfertőzés elleni kezelésben állatok és ember esetében is alkalmazható. Az (1) általános képletű vegyületet nem emésztőszerveken keresztül (parenterális) történő adagolás céljára a szokásos módon lehet formálni, ismert gyógyszerészeti hordozó és kötőanyagokat alkalmazva, dózisegységet tartalmazó formában elkészítve, vagy dózisegységenként több dózist tartalmazó tartókban kiszerelve készíthető el. A formált alak lehet oldat, szuszpenzió vagy emulzió olajos vagy vizes hordozóban és a szokásos diszperziós, szuszpenziós vagy stabilizáló adalékanyagokat tartalmazza. A formált alak lehet száraz por is, amelyet felhasználás előtt állítunk össze beadagolandó formává, például steril pirogén-anyagmentes vízzel. 3 Az (1) általános képletű vegyület kúp formájában is kiszerelhető és adagolható a szokásosan alkalmazott kúpalapanyagok, mint például a kakaóvaj vagy más gliceridek alkalmazásával. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületet kívánt esetben más antibiotikumokkal, mint például penicillinekkel, vagy más cefalosp.orinokkal kombinálva is lehet alkalmazni. A dózisegység mennyiségű hatóanyagot tartalmazó formák előnyösen körülbelül 50- 500 mg aktív (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaznak. Felnőtt ember esetében előnyösen a napi kezelési dózis körülbelül 500 — 5000 mg hatóanyag, az adagolás gyakoriságától függően. Amennyiben a beadagolás intramuszkulárisan vagy intravénásán történik, felnőtt ember esetében a napi teljes dózis körülbelül 750 — 3000 mg, osztott adagolásban, bár Pseudomanas fertőzés esetében a vegyületek magasabb napi adagolása is szükséges lehet. Előnyösen alkalmazható (1) általános képletű vegyület az, amelyben R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport, vagy R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport. A legelőnyösebben alkalmazott vegyületek azok, amelyekben R2 jelentése metilcsoport, vagy R3 és R4 mindegyikének jelentése metilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek első vizsgálata során a vegyületek Minimális Inhibiciós Koncentrációját (MIC) két referencia vegyülettel összehasonlítva (cefotaxim és ceftazidim) kétszeres agar-agar hígításos módszerrel, Mueller-Hinton agar-agarban hatos csoportokban, 32 mikroorganizmus törzzsel szemben határozták meg. A tesztben meghatározott MIC értékek geometriai középértékét az 1. és 4. Táblázatokban foglaltuk össze. Látható, hogy valamennyi, a találmány szerinti eljárással előállított, megvizsgált anyag, legelőnyösebben az (la) képletű vegyület, (G—)-II és (G—) -III csoporthoz tartozó mikroorganizmusokkal szemben, az öszszehasonlított cefotaximnál aktívabb volt. Valamennyi, a találmány szerinti eljárással előállított, vizsgált vegyület, különösen előnyösen az (la) képletű vegyület, valamennyi vizsgált mikroorganizmussal szemben aktívabbnak bizonyult a ceftazidimnél, kivéve a (G—) -III csoport organizmusait, amelyek némileg érzékenyebbek ceftazidimmel szemben, a (G+)-Ia és (G-f-)-Ib mikroorganizmus csoportokkal szemben aktívabbnak bizonyúlt, mint a factazidim. A legelőnyösebbnek bizonyult (la) képletű vegyület és a referencia vegyületek (cefotaxim és ceftazidim) felszívódását vizsgálták egérben, a vizsgált vegyület egyszeri intramuszkuláris, 20 mg/kg dózisú (lM-os foszfát pufferben oldott, pH 7) beinjekciózásával. Vérmintákat vettek az ovarium szinuszból 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
