193158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált 3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására

193158

NMR:Sc1lCiippm 1,45 (9H, s), 1,63

és 1,66 (6H, egyenként s),

3,49 (2H, széles s),

4,34 (2H, s),

4,96 (1H, d, J = 4,5Hz), 5

5,90 (1H, d-d, J = 4,5és7,5),

6,66 (1H, s),

6,68 (1H, s),

7.0- 7,5 (25H, m),

8,23 (1H, d, J = 7,5Hz). 10

2. Eljárás

1,86 g (4,49 mmól) (V) vegyület 46,5 ml acetonitrilben készült oldatát 3,33 ml (13,5 mmól) BSA-val reagáltatjuk, szobahőmérsékleten 50 percig és így tiszta oldatot ka- 15 punk. Az oldatot 2,56 g (4,49 mmól) (lila’) vegyület bői 1,12 g (5,38 mmól) foszíorpentakloridból és 26 ml diklórmetánból készített reakcióelegyben kialakított savklorid oldathoz adjuk. Az elegyet 30 percig szobahő- 20 mérsékleten keverjük. Ezután 100 ml jeges vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk (3X50 ml). Az egyesített extraktumokat vizes sóoldattal mossuk, megszáritjuk és bepároljuk. A meradék szirupos anyagot (5 g) 25 szilikagélen (100 g) oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. Eluensként toluol-etilacetát 10:1 elegyét használjuk. A kívánt anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 2,84 g (Va) (65%) anyagot ka- 30 punk.

B. 7-/(Z)-2-(2-t-butoxikarbonil-prop-l-oxiimino)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-acetamido/-3-jódrnetil-3-cefem-4-karbonsav-benzhid- 35 rilészter (Via)

500 mg (0,53 mmól (Va) vegyületet és 240 mg (1,6 mmól) nátriumjodid 3 ml acetonban készült keverékét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 20 ml diklórmetánt, majd 10 ml vizet adunk. A szerves fázist 10% (tömeg/térf.) nátriumtioszulfát oldata (5ml) mossuk, magnéziumszulíáton szárítjuk és szárazra pároljuk. 540 mg (90%) (Via) vegyületet kapunk, amorf por formában. 45

O. p.: 106°C (bomlik).

IR:C cm-' 3350, 1790, 1690.

UV: ®'a°xH nm 240(e!L270), 265(Ei'cAml90). 50

NMR:£cpn* ppm 1,44 (9H, s), 1,65 (6H,s),

3,54 (1H, 4,28 (2H, s),

4,98 (1H, d, J = 4,5Hz),

5,85 (1H, d-d, J = 4,5 55

és7,5Hz), 6,70 (1H, s),

6,90 (1H, s),

7.1- 7,5 (25H, m).

C. 7-/2-(2-Amino-tiazol-4-il)-(Z)-2-(2-kar- 60

boxi-prop-2-oxi-imino)^acetamido/-3-/(l-meti!-l-pirrolidinium)-metil/-3-cefem-4-karboxilát (le)

538 mg (0,51 mmól) (Via) jódmetil származék és 0,079 ml (0,076 mmól) N-metil- 65

25

14-pirrolidin 10,8 ml diklórmetánban készült elegyét 30 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 80 ml éterrel hígítjuk. A kiváló csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk. 420 mg kvaternerezett terméket kapunk, amit 90%-os trifluor-ecetsavval (TFA) (4,2 ml) kezelünk, hogy a védőcsoportot eltávolítsuk. A reakciót 1 órán át szobahőmérsékleten végezzük. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradék a nyers TFA sója az (la) vegyületnek (245 mg, kvantitatív), amely a A3 és A2 izomerek 1 :4 arányú keveréke. A nyers terméket HPLC (Lichrosorb RP-18, 4X300 ml, eluens 0,0b m ammóniumszulfát puffer (pH 7,0), ami 10% metanolt tartalmaz), segítségével választjuk szét komponenseire. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat kis térfogatra betöményítjük. Ennek pH-ját 1 m-os sósavval 2 értékre állítjuk be és HP-20 (2X15 cm) oszlopon kromatografáljuk, hogy a szervetlen sókat eitávolítsuk. Az oszlopot 1000 ml vízzel mossuk, majd 30%-os metanolos vízzel eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk, majd lioíi- 1 izálássál szárítjuk. 21 mg, (10%) (le) kívánt terméket kapunk színtelen por formában. O. p.: 160°C (bomlik).

26

IR: S)

K&r

maic

cm-1 3400, 1775, 1610.

UV: A NMR :S-foszfát puffer, pH 7

ma* D*0

nm(£ )

237 (15700), 257 (155500). ppm 1,65 (6H, s), 2,3 (4H, in), 3,09 (3H, s),3,6 (4H, m), 4,0 (2H, m),

5,44 (1H, d,J = 4,8Hz),

5,94 (1H, d),

7,15 (1H, s).

8. példa

A 7. példában leírt általános eljárást követtük azzal a változással, hogy a (Z)-2-(2- t-butoxikarbonil-prop-2-oxi-amino-2-(2-tritilamino-tiazo-4-il)-ecetsavat azonos molnyi, alábbi vegyületekkel helyettesítettük:

(Z)-2 - (t - butoxikarbonil - metoxi - imino)-2- (2-tritil-amino-tiazol-4-il)-ecetsav,

(Z) -2- ( 1-t-butoxikarbonil-etoxi-imino) -2- (2- tritil-amino-tiazol-4-il)-ecetsav, (Z)-2-(2-t-butoxikarbonil-but-2-oxi-imino)-2- (2-tritil-amino-tiazol-4-il)-ecetsav, (Z)-2-(3-t-butoxikarbonil-pent-3-oxi-imino)l-(2-tritil-amino-tiazol-4-il) -ecetsav,

(Z) -2- ( 1 -t-butoxikarbonil-cikloprop-1 -oxi-imino) -2- (2-tritil-amino-tiazol-4-il) - ecetsav, (Z) -2- ( I -t-butoxikarbonil-ciklobut-1 -oxi-imino)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il) - ecetsav, és

(Z)-2-(l-t-butoxikarbonil-ciklopent-l-oxi-imino) -2- (2-tritil-amino-tiazol-4-il) - ecetsav, és így az alábbi termékeket állítottuk elő: 7-/2- (2-amino-tiazol-4-il) - (Z) -2- (karboxi-metoxi - imino) - acetamido/ - 3-/(1 - metil -1- pirrolidinium(metil/-3-cefem-4-karboxilát, 7-/2- (2-amino-tiazol -4-il ) - (Z) -2- ( 1 -karboxi-