193158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált 3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
193158 -etoxi- imino) -acetamido/-/( 1 -metil-1 -pirrolidinium)-metil/-3-cefem-4-karboxilát, 7-/2- (2-amino-tiazol-4-il)- (Z) -2-(3-karboxi-pent-3 - oxi-imino) - acetamido/-3-/(l-metil-lpirrolidinium)-metil/-3-cefem-4-karboxiIát, 7-/2-- (2-amino-tiazol-4-iI ) - (Z) -2- ( 1 -karboxi-cikloprop - 1-oxi- imino) -acetamido/-3-/(lmetil-1-pirrolidinium) -metil/-3-cefem-4- karboxilát, 7-/2- (2-amino-tiazol-4-il) - (Z) -2- ( 1 -karboxi-ciklobut- 1-oxi-imino) -acetamido/-3-/ ( 1- -inetil-1 -pirrolidinium) -metiI/-3-cefem-4- karboxilát és 7-/2- (2-amino-tiazol-4-iI) - (Z) -2- ( 1 -karboxi-ciklopent-1 -oxi-imino) -acetamido/-3-/ ( 1 - metil-1 -pirrolidinium) -metil/-3-cefem-4- karboxilát SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képlett!, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy tritilcsoport, R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, allilcsoport, 2-butenil-csoport vagy 3-butenil-csoport, vagy (XVIII) általános képlett! csoport, ahol R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, vegyületek és ezek belső sói és benzhidril észterei előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (XVI) általános képletű vegyületet, illetve anna N-szilil-származékát, ahol B1 jelentése hidrogénatom vagy szokásosan alkalmazott karboxil-védőcsoport, célszerűen benzhidrilvagy difenil-metil-csoport, (XVII) vagy (XVIIa) általános képlett! sav acilező származékával reagáltatjuk, ahol B2 jelentése szokásosan alkalmazott amino-védőcsoport, célszerűen tritilcsoport, B3 jelentése szokásosan alkalmazott karboxil-védőcsoport, célszerűen terc-butil-csoport, és R3 és R4 jelentése a fent megadott, majd a kapott (XV), illetve (XVa) általános képletű vegyietekről — ahol B1, B2, B3, R2, R3 és R4 a fenti — lehasítjuk a védőcsoportokat, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek — ahol R1 jelentése hidrogénatom, és R2 a fenti-, és ezek belső sói és benzhidril észterei előállítására egy (XVI), illetve (XVIa) általáson képletű vegyületet — ahol B1, B2, B3, R2, R3, és R4 jelentése a fenti-, N-metil-pirrolidinnel reagáltatunk, és a kapott (XV), illetve a (XVa) általános képletű ve-27 gyületekről eltávolítjuk a védőcsoportokat, vagy c) az (le) képletű 7-/2-(2-amino-tiazol- 4-il ) - (Z) -2- (2-karboxi-prop-2-oxi-imino) -ace-3- cefem-4-karboxilát vagy belső sóinak és tamido /3/ (1-metil-l-pirrolidinium) -metil/benzhidril észtereinek előállítására a 7- amino- 3 - (klór - metil) - 3 -cefem-4-karbonsavbenzhidril-észtert, a (Z)-2-(2-t-buto'xi-karboniI-prop-2-oxi-imino)-2-(2-tritil-aminotiazol-4- ii)-ecetsav, diciklohexil-karbodiimid és N- hidroxi-benztriazol elegyével szerves oldószerben reagáltatunk, vagy a 7-amino-3-klór-metil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidril-észter és bisz-(trimetil-szilil)acetamid keverékét a (Z)-2-(2-t-butoxi-karbonil-prop-2-oxi-imino) -2- (2-tritil-amino-tiazoI-4-il)-ecetsav-kloriddal reagáltatjuk. az így kapott 3-klór-metil-7-/(Z) -2-(2-tbutoxi-karbonil-prop-2-oxi-imino) -2- (2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido/3-cefem-4-karbonsav-benzhidril-észtert jódsóval reagáltatjuk, és a kapott (lg) képletű 7-/(Z)-2-(2-tbutoxi-karbonil-prop-2-oxi-imino) -2- (2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamído/-3-jód-metil-3-ceíem-4-karbonsav-benzhidril-észtert N-metilpirrolidinnel reagáltatjuk szerves oldószerben, végül a keletkezett védett termékről lehasítjuk a védőcsoportokat, vagy d) olyan (I) általános képletű vegyietek, ahol R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metilcsoport, etilcsoport, izopropilcsoport vagy allilcsoport, és belső sóik előállítására a 7-amino-3-klórinetil-3-cefem-4-karbonsav benzhidril-észter és bisz-(trimetil-szilil)-acetamid elegyét reagáltatjuk (Z)-2-metoxi-imino-2- (2-tritil-aminotiazol-4-il) -ecetsav-kloriddal (Z) -2-etoxi-imino-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il) -ecetsav-kloriddal, (Z) -2- (2-propoxi-imino) -2- (2-tritil-amino-tiazol-4-il)-ecetsav-kloriddal vagy (Z)-2- (alliloxi-imino) -2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)ecetsav-kloriddal, a kapott terméket, amely 2-metoxi-imino-csoportot, 2-etoxi-imino-csoportot, 2-propoxi-imino-csoportot vagy 2- alliloxi-imino-csoportot tartalmaz, jódsóval reagáltatjuk, majd a kapott 3-jódmetil-származékot szerves oldószerben vagy oldószerkeverékben N-metil-pirrolidinnel reagáltatjuk, végül a megfelelő pirrolidinium-származékról valamennyi védőcsoportot eltávolítjuk, és/vagy kívánt esetben a keletkezett szabad származékokat belső sóikká alakítjuk. (Elsőbsége: 1983. március 3.) 2. Az 1. igénypont szerinti a), b,) és d), eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és ezek belső sói, és benzhidril észterei előállítására, ahol R2 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, a 11 i 1 -, 2- butenil- vagy 3-butenil-csoport, és R1 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekböl indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. március 4.) 28 15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 l
