193158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált 3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására

193158

kapunk. 1,40 g (3 mmól) (Z)-2-(alliíoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)ecetsav (IVd) és 690 mg (3,3 mmól) foszforpentaklorid 20 ml diklór metánban készült elegyét 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd egy részletben az (V) trimetil-szililezett vegyület oldatába öntjük. Az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml etilacetáttal hígítjuk. Ezután vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagél oszlopon (Wako-gel, C—200,30 g) oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. Az eluens kloroform. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük. Az oldatot vákummban bepároljuk, így a kívánt (VId) vegyületet amorf por formában nyerjük ki. 2,32 g termelés (89%), o. p.: 100—115°C (bomlik).

IR:\)K&rcm‘’ 3990, 1790, 1730, 1680, 1530, 1380,1250,1160,1020. NMR:óC ppm 3,50 (2H, 2-H),

4,32 (2H, s, 3-CHs), 3,6—6,1 (7H, m, CH2CH=CH2 és 6,7-H), 6,70 (1H, s, tiazol-H),

6,90 (1H, s, Ph2CH),

7,1—7,6 (30H, m, fenilprotonok).

Elemanalízis C4sH4oN505S2Cl. 1/3CHC13: számított: C 64,05; H 4,45; N 7,73; S 7,08;

Cl 7 82

mért: C 64,13,63,99; H 4,61, 4,64; N 7,50,7,30;

S 6,85, 6,85; Cl 7,55, 7,46.

B. 7-/(Z)-2-(AIliloxi-imino)-2-(tritil-aminotiazol-4-iI)-acetamido/-3-jódmetil-3-cefem-4- karbonsav-benzhidrilészter (Vlld)

2,30 g (2,65 mmól) (VId) vegyület, 2 g (13,3 mmól) nátriumjodid és 15 ml aceton felhasználásával készült reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 200 ml etilacetátban oldjuk, majd 10% vizes tioszulfát oldattal, vízzel mossuk, ezután vákuumban bepároljuk. A (VIId) vegyületet amorf por formában nyerjük ki, ami a következő lépésben tisztítás nélkül használunk fel. Termelés 2,52 g (99%).

C. 7-/(Z)-2-(AUiloxi-imino)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-acetamido/-3-/(l-metil-l-pirrolidinium)-meti1/-3-cefem-4-karboxilát (Id)

478 g (0,5 mmól) (Vlld) vegyület és 0,05 ml (0,5 mmól) N-metil-pirrolidin 5 ml diklórmetánban készült keverékét 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml éterrel hígítjuk, hogy a kvaternerezett terméket kicsapjuk, (500 mg termelés). A leszűrt kvaternerezett terméket 2 ml trifluor-ecetsavval elkeverjük, és az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután éterrel hígítjuk, hogy a nyers trifluor-ecetsavas sót kicsapjuk (265 mg termelés), amelyet

23

HP-20 (1,8X18 cm) oszlopon kromatografálunk. Eluensként 30%-os vizes metanolt használunk. A metanolos eluátumot vákuumban bepároljuk és liofilizálással szárítjuk. Amorf port kapunk (124 mg), ami a kívánt térnék (17%) és a megfelelő A2 izomert (83%) tartalmazza. Az elegyet HPLC (Lichrosorb RP-18; 0,01 m ammóniumdijiidrofoszfát (pH7) metanol = 85 :15) segítségével választjuk el. Az eluátumot híg sósavval 7 pH-ra savanyítjuk és HP-20 (1,8X10 cm) oszlopon kromatografáljuk. Eluensként vizet, majd 30%-os vizes metanolt alkalmazunk. A metanolos eluátumot vákuumban bepároljuk és a maradékot liofilizálással szárítjuk. 13 mg (5,1%) kívánt (Id) terméket kapunk amorf por formában.

0. p. 155°C (bomlik).

IR:í!yCm~1 3600—2800, 1770, 1670, I6l0,

PH7 1530, 1200.

HV.Xmax puffer nm (£) 235 (16600), 253 (l5600).

NMR: S DoO ppm 2,1-2,5 (4H, m, pirrolidin-H), 3,10 (3H, s, NCH3), 3,4—3,8 (4H, m, pirrolidin- H), 5,95 (1H, d,4Hz, —H), 7,10 (1H, s, tiazol-H).

7. példa

7-/2- ( 2-A m i no-ti azol-4-i 1 ) - ( Z ) -2- ( 2-kar boxiprop-2-oxi-imino)-acetamido/-3-/(l-metil-lpirrolidinium)-metil/-3-cefem-4-karboxilát (le)

A. 3-Klórmetil-7-/(Z)-2-(2-t-butoxikarbonilprop-2-oxi-imino)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4- il)-acetamido/-3-cefem-4-karbonsav-benzhidriíészter (Va)

1. Eljárás

1,94 g (3,6 mól) (Z)-2-(2-t-butoxikrabonilprop-2-oxi-imino) -2- (2-tritil-amino-tiazol-4- il)-ecetsav (Illa’). 742 mg DCC (3,6 mmól) és 486 mg N-hidroxi-benztriazol (3,6 mmól) 45 ml tetrahidrofuránban készült elegyét 45 percig szobahőmérsékleten keverjük. Eközben a diciklohexil-karbamid kiválik. Ezt szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet (V) vegyülettel (1,5 g, 3,6 mmól) elegyítjük. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradék olajat 20 ml kloroformban oldjuk, vizes telített nátriumhidrogénkarbonát és sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot hexán: kloroform (1:2) oldószerelegyben oldjuk és szilikagél oszlopon kromatografáljuk (40 g) ugyanezt az oldószerelegyet alkalmazva eluensként. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk, 1,3 g (39%) (Va) vegyületet kapunk. O. p.: 100°C (bomlik).

IR:'ïCarxCh1' 3990, 1790, 1715, 1690.

UV:AE^xH nm 240 (E1* 280),

265 (Ej* 190).

24

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13