193158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált 3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
193158 Az eluciót 30%-os vizes metanollal végezzük, amit liofilizálás követ. így 0,062 g A 2 és A3 izomerkeveréket kapunk (A2: A3=5: 1). Az elegyet HPLC (Lichrosorb RP-18, 8X300 mm, 15% metanol) segítségével választjuk szét, és a kívánt A3 izomert halványsárga por formában nyerjük ki, 4,9 mg (2,7 %). 21 ()5000), 238 (14000). NMR: 8 D’° ppm 1,43 (3H, t), 2,33 (4H,m), 3,10 (3H, s), 3,64 (4H,m), 4,36 (2H, q), 5,44 (1H, d), 5,95 (1H, d), 7,08 (lH,s). 5. példa 7-/(Z)-2-(2-Propoxi-imino)-2-(2-amino-tiazol- 4-iI)-acetamido/-3-/(l-metil-l-pirrolidinium)metil/'3-cefem-4-karboxilát (Ic) A. 3-Klórmetil-7-/(Z)-2-(2-propoxi-imino)-2- (2-tritil-amino-tiazol-4-il)-acetamido/-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metilészter (VIc) 707 mg (1,5 mmól) (Z)-2-(2-propoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)ecetsav (IVc) (2. előállítás) és 344 mg (1,65 mmól) ,foszforpentaklorid 14 ml diklórmetánban készült elegyét szobahőmérsékleten keverjük 1 óráig, majd 677 mg (1,5 mmól) (V) vegyület és 1,1 ml (4,5mmól) BSA 15ml diklórmetánban készült oldatához öntjük. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml etilacetáttal hígítjuk és vízzel (3X100 ml) mossuk. Nátriumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 1,4 g (100%) (VIc) képletü vegyületet kapunk. IR: cm“1 3360, 3020, 3060, 2960, 1785, 1725, 1680, 1520, 1500, 1450, 1375, 1300, 1250, 1160, 1090, 1060, 1010, 990, 840, 740, -EíOH 700. UV: AmOK nm (£) 240 (24600), 260 (20700). NMR:£ cdci3 ppm i,35(6H,d,J = 6Hz), 3,50(2H,s), 4,35(2H,s), 4,58( 1 H,m,J=6Hz), 5,00 (lH,d,J = 4,5Hz), 5,91 (lH,d-d,J = 4,59Hz; d D20-nál, J = 4,5Hz), 6,68 (lH,s), 6,88(IH,s), 725 (25H,s). B. 3-Jódmetil-7-/(Z)-2-(2-propoxi-imino)-2- (2-tritil-amino-tiazol-4-il)-acetamido/-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metilészter (VIIc) 500 mg (0,55 mmól) (VIc) vegyület, 248 mg (1,66 mmól) nátriumjodid 10 ml acetonban készült elegyét 50 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután bepároljuk és a maradékot 15 ml etilacetátban oldjuk, majd 10%-os vizes nátriumtioszulfáttal, (10 ml), vízzel (10 ml), végül vizes sóoldattal (10 ml) 12 mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 494 mg (90%) kívánt (VIIc) vegyületet kapunk. IR:S>Ktr cm‘1 3360, 3040, 3020, 2960, 1785, * 1720, 1680, 1600, 1520,1500, 1450, 1370, 1300, 1230,1150, 1115,1080,990,900, 840, EtOH 750, 700. UV: Awax nm ( £ ) 240 (24900), 260 (19400) NMR:$CT>C'b ppm 1,30 (6H, d, J = 6Hz), 3,37 3,70 (1H, egyenként, d, J=16Hz), 4,22(2H, s), 4,55 (1H, m, J = 6Hz), 4.95 (1H, d, J = 4,5Hz), 5,83 (1H, d-d, J = 4, 5^9Hz; d D20-nál), 6,66 (1H, s), 6,87 (1H, s), 7,25 (25H, s). C. 7-/(Z)-2-(2-Propoxi-imino)-2-(2-aminotiazol-4'il)-acet-amido/-2-/(l-metil-l-pirrolilidinium)-metiI/-3-cefem-4-karbioxilát (1) 545 mg (0,55 mmól) (VIIc) vegyület és 70 mg(0,82 mmól) 1-metil-pirrolidin 10 ml diklór-metánban készült elegyét 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml éterrel hígítjuk. A kiváló csapadékot leszűrjük, majd 4,5 ml 90%-os trifluor-ecetsavban oldjuk. Az oldatot 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel eldolgozzuk és 317 mg nyersterméket kapunk, amit HP-20 oszlopon (50 ml), 500 ml víz és 500 ml 30%-os vizes metanol elnens alkalmazása segítségével oszlopkromatográfiásan tisztítunk. A 30%os metanolos eluátumot betöményítjük és liofilizáljuk, így 1 :0 mg A2 és A3 izomerkeveréket (A2/A3) =6/1 kapunk. Ebből 100mg-t HPLC (Lichrosorb RP-18,15% metanol) segítségével elválasztunk és 5 mg (5%) kívánt (Ic) vegyületet kapunk. pH 7 puffer UV;ALx nm (6) 236 (15100), 252 (14600). NMR.^020 ppm 1,42 (6H, d, J = 6Hz), 2,33 (4H, s), 3,10 (3H, s), 3,65 (4H, s), 3,84 Ç 4,23 (1H egyenként, d,J=17Hz), 5,45 (1H, d, J=4,5Hz), 5.95 (1H, d, J=4,5Hz), 7,05 (1H, s). 6. példa 7(/(Z)-2-(A1Iiloxi-imino)-2-(2-amino-tiazol- 4-il)-acetamido/-3-/(l-metil-l-pirrolidinium)metil/-3-cefem-4-karboxilát (Id) A. 7-/(Z)-2-(alliloxi-imino)-2-(2-tritil-amínotiazoí-4-il)-acetamido/-3-klór-metil-3-cefem- 4-karbonsav-benzhidrilészter (VId) 1,35 g (3 mmoi) (V) vegyület 20 ml diklórmetánban készüt szuszpenziójához 1,1 ml (4,5 mmól) BSA-t adunk és a keveréket 30 percen át keverjük, amíg tiszta oldatot 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
