193157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4"-epi-eritromicin a és származékainak előállítására
9 193157 9. példa 9-Dihidro-4”-epi-eritromicin A-11,12-karbonát-észter 500 mg 4”-epi-oritromicin A-l 1,12-karbonát-észtert 10 ml etanolban és 1 ml vízben oldunk, majd keverés közben szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában 249 mg nátrium-borbidridet adagolunk hozzá. Az elegyet 1,5 órán át keverjük, majd keverés közben víz-metilén-klorid elegybe öntjük, és a pH-t 2,5-re állítjuk be. Tíz perc elteltével a pH értékét 11 -re állítjuk be, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó termék fehér hab, mennyisége 415 mg. A terméket szilikagél 60-on (230-400 mesh) végzett kromatografálással tisztítjuk kloroform-metanol-ammónium-hidroxid (97 : 3 : 0,3; v ; v : v) elegye! alkalmazva az eluáláshoz. Egy-egy frakció 7 ml. Az 55. frakció után az eluáló-elegy arányát megváltoztatjuk 90 : 10 ; 0,3-ra, és a 72-100 közötti frakciókat összegyűjtjük és elegyítjük. Az oldószer eltávolítása után nyert tiszta termék súlva 209 mg. NMR-spektrum (CDC13) : 3,26 (3H, s), 2,30 (6H, s) és 1,46 (3H, s) ppm. 10. példa 9-Dihidro-4”-epi-eritromicin A-l 1,12-karbonát-észter A. 9-dihidro-4”-epi-eritromicin A 50 g (68,3 tnmól) 4”-dezoxi-4”-oxo-eritromicin A-ból (4 150 220 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és 500 ml etanolban elkevert 250 g Raney-nikkel-ből álló iszapot 9646 kPa kezdeti nyomású hidrogén atmoszférában szobahőmérsékleten éjjelen át rázzuk. A keveréket ezután szuper-celen szűrjük, a szűrletet vákuumban színtelen szilárd anyaggá sűrítjük, majd ezt a terméket aceton-víz elegyből átkristályosítással tisztítjuk. Súlya 37 g, o. p.: I39-I43°C. NMR-spektrum (CDCI3):3,31 (3H, s) és 2,31 (6H, s) ppm. B. 9-dihidro-4”-epi-eritromicin A-ll,12-karbonát-észter Kétliteres, mechanikus keverövel és hőmérővel felszerelt lombikba bemérünk 60 g 9- dihidro-4”-epi-eritromicin A-t, 300 g etilénkarbonátot, 150 g kálium-karbonátot és 600 ml toluolt, és a keveréket olajfürdőn 55°C-on, 4,5 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, 600 ml vízbe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és 600 ml friss vízzel mossuk. A pH értékét 2,5-re állítjuk be, a szerves fázist elválasztjuk és eldobjuk. A vi zes fázist 600 ml toluollal mossuk, 600 ml metilén-kloriddal elegyítjük, és a pH-t 9,5-re állítjuk be. A szerves fázist ezután elválaszt juk, 2X400 ml vízzel, majd 1X400 ml teli tett sóoldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó nyerstermék súlya 98g. 6 etanol-víz elegyből átkristályosítás után 28,5 g, o. p.: 131-135°C. A termék minden szempontból azonos a 9. példa szerint elő állított termékkel. NMR-spektrum (CDC13):3,26 (3H, s), 2,30 (6H, s) és 1,46 (3H, s) ppm. 11. példa 9-Dihidro-2’-acetil-4”-epi-eritromicin A-11,12- karbonát-észter 1.5 g 9-dihidro-4”-epi-eritromicin A-l 1,12- karbonát-észtert 15 ml metilén-kloridban oldunk, majd hozzáadunk 0,214 ml ecetsav-anhidridet, és az elegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Ezután az egészet 25 ml vízbe öntjük, és a pH-t 9,5-re állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó termék súlya 1,4 g. NMR-spektrum (CDC13):3,29 (3H, s), 2,25 (6H, s), 2,0 (3H, s), 1,43 (3H, s) ppm. 12. példa 9-Dihidro-2’-propionil-4”-epi-eritromicin A- 11,12-karbonát-észter All. példánál leírt módon 1,5 g 9-dihidro- 4”-epi-eritromicin A-l 1,12-karbonát-észtert és 0,306 ml propionsav-anhidridet adunk 15 ml metilén-kloridhoz, 5 órás reakcióidő után a nyert termék súlya 1,41 g. NMR-spektrum (CDC13):3,32 (3H, s), 2,27 (6H, s) és 1,46 (3H, s) ppm. 13. példa 9-DihÍdro-2’-(2-etoxi-karbonil-propionil)-4’'epi-eritromicin A-l 1,12-karbonát-észter 1.5 g 9-dihidro-4”-epi-eritromicin A-l 1,12- karbonát-észtert 15 ml acetonban oldunk, keverés közben hozzáadunk 1 g nátrium-bikarbonátot, majd 0,421 ml etil-szukcinil-kloridot, és a keveréket 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az egészet víz-metilén-klorid elegyébe öntjük, és a pH-t 9,5-re állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó termék súlya 1,6 g. NMR-spektrum (CDCla):3,31 (3H, s), 2,62 (4H, s), 2,27 (6H, s) és 1,47 (3H, s) ppm. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (2) általános képletű vegyületek — a képletben R jelentése hidrogénatom, 2-3 szénatomos alkanoilcsoport vagy etil - szukcinil-csoport, Rí és R2 jelentése külön-külőn hidroxilcsoport és hidrogénatom, vagy Rí és R2 jelentése együttesen oxocsoport, R3 és R4 jelentése külön-külön hidrogénatom, vagy R3 és R4 jelentése együttesen C=0 csoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
