193157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4"-epi-eritromicin a és származékainak előállítására
193157 hordozójú palládium-katalizátor keverékét 30 ml metanolban hidrogén atmoszférában 4 órán át rázunk, 118 mg kitermeléssel nyerjük a 4”-epi-eritromicin A-t. B. 4”-Epi-eriíromicin A-ll,12-karbonát-észter 10 g 4”-epi-eritromicin A, 20 g etilén-karbonát és 5 g kálium-karbonát keverékét 100 ml etil-acetátban 3,5 órán át visszafolyás mellett melegítjük. Ezután még 10 g etilénkarbonátot adunk hozzá és további 2 órán át melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre, és keverés közben 100 ml vízbe öntjük. Az etil-acetát fázist elkülönítjük, 2X100 ml vízzel, majd 1X100 ml telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó termék viszkózus folyadék. A maradékot izopropil-éter/dietil-éter elegyéből átkristályosítva a kitermelés 2,54 g, izopíopanoiból, majd etanol-víz elegyből átkristályosítva 896 mg. A termék minden szempontból azonos az 1. példa szerint készített termékkel. 3. példa 2’-Acetil-4”-epi-eritromlcin A-l 1,12-karbonátészter 1.3 g 4”-epi-eritromicin A-l 1,12-karbonátésztert 20 ml metilén-kloridban oldunk, és keverés közben hozzáadunk 0,167 ml ecetsav-anhidridet, majd szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet telített nátrium-bikarbonát oldatba öntjük, a szerves fázist vízzel és telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó termék fehér hab, mennyisége 1,28 g. Tisztítását izopropil-éterből átkristályosítással végezzük, a tiszta termék mennyisége 904 mg, o. p.: 212-214°C. NMR-spektrum (CDC13) : 3,29 (3H, s), 2,25 (6H, s), 2,03 (3H, s) és 1,59 (3H, s) ppm. 4. példa 2’-PropÍonil-4”-epi-eritromicin A-ll,12-karbonát-észter 1.3 g 4”-epi-eritromicin A-l 1,12-karbonátésztert és 0,227 ml propionsav-anhidridet 20 ml metilén-kloridban oldunk, és az oldatot 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután telített nátrium-bikarbonát oldatba öntjük, vízzel és telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban fehér habbá töményítjük. A termék mennyisége 1,3 g, aceton-víz elegyből átkristályosítás után 888 mg, o. p.: 209-213°C. NMR-spektrum (CDC13):3,32 (3H, s), 2,24 (6H, s), 1,59 (3H, s) ppm. 5. példa 2’-(2-Etoxi-karboniI-propionil)-4”-epi-eritromicin A-l 1,12-karbonát-észter 1.3 g 4”-epi-eritromicin A-l 1,12-karbonátésztert 0,344 ml etil-szukcinil-kloridot és 1 g 7 nátrium-bikarbonátot 15 ml acetonban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet víz-metilén-klorid elegyébe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és vízzel, majd telített sóoldaítal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban fehér habbá töményítjük. A termék mennyisége 1,4 g, izopropil-éterből átkristályosítás után 915 mg, o. p.: 179-182°C. NMR-spektrum (CDC13) : 3,3 (3H, s), 2,61 (4H, s), 2,22 (6H, s) és 1,57 (3H, s) ppm. 6. példa 2’-Acetil-4”-epi-eritroniicin A 14 g 4”-epi-eritromicin A-t 100 ml metilén-kloridban oldunk, hozzáadunk 1,75 ml ecetsav-anhidridet, és az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, a pH-t nátriumbikarbonáttal 9-es értékre állítjuk be. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel, majd telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfáittal szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó nyers termék súlya 13,6 g, hexán-etil-acetát elegyből átkristályosítás után 11,5 g. NMR spektrum (CDC13) : 3,3 (3H, s), 2,3 (6H, s), 2,0 (3H, s) és 1,4 (3H, s) ppm. 8 7. példa 2’-Propionil-4”-epi-erítromicin A 1.5 g 4”-epi-eritromicin A és 15 ml aceton szuszpenziójához 0,34 ml propionsav-anhidridet adunk, és a keveréket szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük, majd ezután metilénklorid és hígított nátrium-bikarbonát oldatba öntjük A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban az oldószert eltávolítjuk. A termék mennyisége 1,52 g, acetonvíz elegyből átkristályosítjuk, így mennyisége 657 mg, o. p.: 192-195°C. NMR-spektrum (CDC13) : 3,3 (3H, s), 2,3 (6H, s), 1,4 (3H, s) ppm. 8. példa 2’-(2-Etoxi-karbonil-propionil)-4”-epi-eritromicin A 1.5 g 4”-epi-eritromicin A, 1,0 g nátriumbikarbonát és 15 ml aceton szuszpenziójához 0,32 ml etil-szukcinil-kloridot adunk és szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 0,106 ml savkloridot, és további 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet metilén klorid és hígított nátrium-bikarbonát elegybe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vá kuumban eltávolítjuk, a visszamaradó termék súlya 1,7 g, izopropil-éterből átkristályosítás után 639 mg, o. p.: 123-127,5°C. NMR-spektrum (CDC13) : 3,3 (3H, s), 2,6 (4H, s), 2,2 (6H, s) és 1,4 (3H, s) ppm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
