193153. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiadiazinon-, oxadiazinon- és triazinon-származékok előállítására

193153-kór és egyéb remegések kezelésére alkalmas anyagok, például benzhexol; szívműködést fokozó anyagok, például digitálisz-készítmények.

A (II) általános képletü vegyületeket a humán gyógyászatban várhatóan 100—2000 mg-os napi orális dózisban használhatjuk fel krónikus szívműködési rendellenességek vagy magas vérnyomás kezelésére. Ezt a hatóanyagmennyiséget napi 6—8 részletre elosztva adhatjuk be. A hatóanyagokat napi 5— 100 mg-os intravénás dózisokban is beadhatjuk.

Az orálisan adagolható gyógyszerformák előnyösen 50—500 mg, célszerűen 100 mg vagy 500 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták vagy kapszulák lehetnek. Az intravénásán adagolható gyógyszerformák célszerűen steril vizes oldatok lehetnek, amelyek 0,05-1 tömeg%, előnyösen 0,1 tömeg% hatóanyagot tartalmazhatnak.

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.

1. példa

1,41 g (bróm-metil)-(4-piridil)-keton-hidrobromid, 10 ml etanol és 1,64 g, 5 ml vízben

I. táblázat

9

feloldott ammónium-tiokarbazát elegyét 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízzel elkeverjük, és az elegyet szűrjük. 1,0 g így kapott szilárd S- [2-OXO-2 (4-piridil) -etil] -tiokarbazát, 15 ml etanol és 0,2 ml tömény vizes sósavoldat elegyét 15 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd az elegyet lehűtjük és szűrjük. A szilárd terméket metanolból kristályosítjuk. 0,15 g 227—228C°-on olvadó 5-(4-piridil)-3H, 6H-1, 3, 4-tiadiazin-2-ont kapunk. Hozam: 13%.

2. példa

1,275 g (bróm-metil)-(3-benzo[b]tienil)keton, 0,8 g metil-tiokarbazát és 80 ml acetonitril elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a szilárd terméket leszűrjük és acetonitrilböl kristályosítjuk. 226—228 C°-on bomlás közben olvadó 5-(3-benzo[b]tienil)-3H, 6H-1, 3,

4-tiadiazin-2-ont kapunk. Hozam: 48%.

A fenti eljárással állítjuk elő a megfelelő bróm-metil-ketonokból kiindulva az I. táblázatban felsorolt (Ha) általános képletű vegyületeket.

10

5

10

15

20

25

(Ha) általános képletű vegyületek

Hét

Op. C°

Kristályosításhoz használt oldószer

1-oxido-4-piridil-228-230 (boml.)

metanol

2-karbamoil-4-piridil-158-159

(kromatografáljuk)

2-ciano-4-piridil-199-203

(kromatografáljuk)

3-piridil-175-177

etanol

5-bróm-3-piridil-191-193

etanol

5-klór-3-piridil-0-25 HxO, 180-183 (boml.)

metanol

6-karbamoil-3-piridil-308

metanol

4-karbamoil-2-piridil-243-245

etanol

5-nitro-2-piridil-203-205

toluol

2-tienil-132-133

metanol

5-klór-2-tienil-203-206 (boml.)

metanol

2,5-diklór-3-tienil-126-129

etil-acetát/petroléter (fp.: 60-80 C°)

3-indolil-248-250

metanol

3-kinolil-239 (boml.)

etanol

3-metil-2-kinoxalil-203-205

(kromatografáljuk)

2-benzo[b]furil-221-224

etil-acetát

3-benzo [bl furil-178-181

(kromatografáljuk)

A 2. példában közöltek szerint járunk el, azonban ( 1 -bróm-etil) - (4-piridil) -ketonból

indulunk ki. A terméket metilén-kloridból kristályosítjuk. 172—174 C°-on olvadó 6- metil-5-(4-piridil)-3H, 6H-1, 3, 4-tiadiazin-2- ont kapunk 14%-os hozammal.

6

3. példa

7,65 g piridin-4-karbotiohidrazid és 25 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyéhez keverés közben 7,0 g brómecetsavat adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, a szűrle