193153. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiadiazinon-, oxadiazinon- és triazinon-származékok előállítására
193153 elő. A gyűrűzárást bázis, például nátriumetoxid jelenlétében, hígítószerben vagy oldószerben, például etanolban, szobahőmérsékleten hajthatjuk végre. A kiindulási anyagokként felhasznált (VIII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (IX) általános képietű vegyületeket — a képletben Hét, A, R1, R2 és R" jelentése a fenti — (X) általános képletű alkil-karbazátokkal reagáltatjuk — a képletben R10 jelentése a fenti. Az X helyén —NH— csoportot és Y helyén —CR'R2 általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a (XI) általános képletű vegyületeket — a képletben Hét, A, R1 és R2 jelentése a fenti, és a két R10 csoport azonos vagy eltérő. 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — hidrazinnal reagáltatjuk. A reakciót hígítószer vagy oldószer, például etanol jelenlétében, a felhasznált higítószer vagy oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleteken hajthatjuk végre. Az utóbbi reakcióban kiindulási anyagokként felhasznált (XI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (XII) általános képletű vegyületeket — a képletben Hét, R1, R2, R10 és A jelentése a fenti — (R10)3OBF4 általános képletű oxónium-triíluor-borátokkal reagáltatjuk — a képletben R10 jelentése a fenti —, vagy a (XIII) általános képletű vegyületeket — a képletben Hét, A és R10 jelentése a fenti — H2NCR'R2COOR10 általános képletű glicin-észterekkel reagáltatjuk — a képletben R1, R2 és R10 jelentése a fenti. Az X helyén —CR'R2— általános képletű csoportot és Y helyén —NH— csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a (XIV) általános képletű vegyületeket — a képletben Hét, A, R1, R2 és R'° jelentése a fenti — hidrazinnal reagáltatjuk. A reakciót higitószer vagy oldószer, például etanol jelenlétében, a felhasznált hígítószer vagy oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleteken hajtjuk végre. Az utóbbi reakcióban kiindulási anyagokként felhasznált (XIV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (XV) általános képletű vegyületeket — a képletben Hét, A, R1, R2 és R3 jelentése a- fenti — R10OCOC1 általános képletű klór-hangyasav-észterekkel reagáltatjuk — a képletben R10 jelentése a fenti. Miként már korábban közöltük, a (II) általános képletű vegyületek egyes képviselői szívműködést fokozó hatással rendelkeznek. Ezek a vegyületek farmakológiai kísérletek5 ben növelik az altatott macskák aortás vérnyomásának változási sebességét. A vizsgált vegyületek a hatásos — tehát 25%-osnál nagyobb növekedést okozó — dózisban semmiféle toxikus mellékhatást nem fejtettek ki. A (II) általános képletű vegyületek más képviselői vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Ezek a vegyületek farmakológiai kísérletekben csökkentik a normális vérnyomású macskák, illetve a spontán magas vérnyomású patkányok vérnyomását. A vérnyomáscsökkentő hatás jele az is, hogy ezek a vegyületek értágító aktivitással rendelkeznek; a hatóanyagok csökkentik a patkány májkapuér-preparátum spontán összehúzódásait. A (II) általános képletű vegyületek kardiotóniás hatását a következőképpen vizsgáltuk: Mindkét nemű,1,8—3,0 kg testtömegű macskákat 40 mg/kg nátrium-pentobarbitonnal érzéstelenítettünk, majd vagotomizáltunk és tracheotomizáltunk, és az állatokat spontán lélegezni hagytuk. Az állatok bal karotid artériájába, jobb femorális artériájába és jobb femórális vénájába kanült helyeztünk el; a bal karotid artériában elhelyezett kanülhöz az aortás vérnyomás mérésére és a nyomásváltozás mértékének elektronikus differenciálással történő regisztrálására alkalmas készüléket, míg a jobb femorális artériában elhelyezett kanülhöz a szisztémás vérnyomás mérésére alkalmas készüléket kötöttünk. A vizsgálandó vegyületet a jobb femorális vénában elhelyezett kanülön keresztül intravénásán adtuk be az állatoknak. A vezetéses II. ECG-t és a szívműködést is folyamatosan észleltük. Az állatok hőmérsékletét 37 C°-on tartottuk. Az állatoknak teljes mértékű ß -blokkolás előidézése céljából intravénásán 5 mg/kg atenololt adtunk be, majd 20 perc elteltével intravénásán beadtuk a vizsgálandó vegyületet. Az injekciós oldat előállítása során 10 mg vizsgálandó vegyületet 0,5 ml dimetilszulfoxid és 9,5 ml poli (etilén-glikol) elegyében oldottuk, és az oldatot felhasználás előtt poli (etilén-glikol) és fiziológiás nátriumklorid oldat elegyével 100 jig/ml hatóanyagtartalomig hígítottuk. A vizsgálandó vegyületet egymás utáni 0,01, 0,02, 0,05, 0,1, 0,2, 0,5, 1,0 és 2,0 mg/kgos intravénás dózisokban addig adagoltuk, amíg az aortás vérnyomás változásának sebessége 50%-kai nem nőtt. A vizsgált vegyület aktivitását a vérnyomásváltozási sebesség 50%-os növekedését előidéző akkumulatív dózissal jellemeztük (ED50). Az eredményeket az (A) táblázatban közöljük. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
