193127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [kromán-4,4'-imidazolin]-származékok előállítására
193127 6 azlakton (amely a (II) általános képletű vegyület és a dehidratálószer reakciójában keletkezett) izolálása nélkül hozzáadjuk a tercier amint a reakcióelegyhez. Előnyösen legalább két ekvivalens mennyiségű bázist alkalmazunk, hogy körülbelül 0°C és körülbelül 100°C közötti hőmérsékleten a spiroalkilezés megtörténjen. Az alkalmazott reakcióidő nem döntő befolyású, és általában körülbelül 0,5-24 óra közötti. Amennyiben a dehidratálási lépésben apoláros oldószert, mint például tetrahidrofuránt vagy diklórmetánt alkalmazunk, a tercier aminnal legalább azonos térfogatú kisszénatomszámú N,N-dialkil-alkanoamid-oldószert kell alkalmazni, hogy az intramolekuláris alkilezés sebességét megnöveljük. A (II) általános képletű vegyület és a dehidratálószer mólaránya nem döntő befolyású, de a kiindulási anyagra vonatkoztatva megkívánt a felesleg, előnyösen a 0,5 moláris feleslegű, dehidratálószer alkalmazása. A dehidratálási-spiroalkilezési reakció befejeződése után a kívánt (III) általános képletű spiroalkilezett azlakton-vegyületet a szokásos eljárásokkal könnyen izolálhatjuk a reakcióelegyből. Például a reakcióelegyet először leszűrjük és a tercier amin-hidrohalogenidet eltávolítjuk, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk, és kívánt esetben a terméket továbbtisztítjuk, amely tisztítási eljárásokat a megadott példákban részletesen ismertetjük. A fenti második szintézis-lépés másik előnyös végrehajtási módja szerint a találmány szerinti eljárásban úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű amidoalkilezett vegyületet, ahol az általános képletben X jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom, és a dehidratálószert, amely előnyösen savanhidrid, szobahőmérsékleten, ekvivalens mennyiségű tercier amin-reagenssel reagáltatjuk. Ebben az esetben a tercier amin-reagens, amely előnyösen trietilamin, katalizálja mind az azlaktonná történő dehidratálási, mind pedig a halogén-helyettesítési reakciót. Enyhén exoterm reakcióban a kívánt termék kevesebb mint egy óra reakcióidő alatt, külön alkalmazott melegítés nélkül, igen magas termeléssel képződik. Ezt követően a termék igen egyszerűen, oldószeres extrahálás segítségével izolálható a reakcióelegyből. A találmány szerinti eljárás második lépésének más előnyös foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű amidoalkilezett vegyületet, ahol az általános képletben X jelentése brómatom vagy jódatom, kisszénatomszámú alifás keton-oldószerben, mint például acetonban, szobahőmérsékleten egy ekvivalens savanhidriddel és két ekvivalens szervetlen bázissal, például alkálifém-karbonáttal, mint például kálium-karbonáttal, reagáltatjuk. Ebben az esetben a reakció néhány óra alatt külső fűtés nélkül lejátszódik. A kívánt (III) általános képletű spiroalkilezett azlaktont ezután a melléktermék szilárd anya5 gok vákuumszűrésével, majd az oldószer elpárologtatásával nyerjük ki a reakcióelegyből. Ezzel a reakciólépéssel kapcsolatban megjegyezzük, hogy mindkét foganatosítási mód szerinti eljárásban a kívánt terméket magas termeléssel (például 75-95% termeléssel) állítjuk elő és igen enyhe reakciókörülményeket alkalmazunk. Ez szokatlan és meglepő, hogy az inaktív alkilezőszerből kvaterner szénatom-kötés alakul ki. A találmány szerinti eljárás harmadik lépésében a (III) általános képletű 6-fluor-2’-fenil - spiro[kromán - 4,4’-oxazolidin] - 5’ on-t vagy 6-2’- (kisszénatomszámú alkil-spiro[kromán-4,4’-oxazolidin] -5’-on-t a megfelelő 4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsavvá vagy ennek (2R)-metil-származékává hidrolizáljuk. Az eljárás során mindkét sav hidrogénhalogeniddel képzett savaddíciós só formában van jelen. Ezt a reakciólépést úgy hajtjuk végre, hogy a (III) általános képletű vegyületet magas hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspont-hőmérsékletén, kis, maximálisan négyszénatomszámú alkán-monokarbonsav és megfelelő hidrogénhalogenid elegyével reagáltatjuk. A (III) általános képletű vegyület hidrolízise a kívánt (IV) általános képletű aminosav hidrogénhalogeniddel képzett savaddíciós sójává ezen a módon előnyösen elvégezhető. A reakcióban előnyösen alkalmazott alkán-karbonsav a hangyasav, míg az előnyösen alkalmazott hidrogénhalogenid a sósav. Általában az alkán-karbonsav/hidrogénhalogenid elegy összetétele 3:1 és 1:1 térfogatarány közötti érték. A reakcióidő nem döntő befolyású és általában visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten végzett reakció esetében körülbelül 2-6 óra, amelyet kívánt esetben további szobahőmérsékleten való keverés követhet. A reakciólépés befejeződése után a kívánt 4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsavat vagy ennek (2R)-metil-származékát hidrogénhalogeniddel képzett savaddíciós só formájában számos szokásosan alkalmazott eljárással, például (1) a reakcióelegyhez történő víz hozzáadással, majd diklórmetánnal végzett extrakcióval, ezt követő szűréssel és a vrzes fázis bepárlásával; vagy például (2) a reakcióelegy bepárlásával, majd a maradék aeetonnal való mosásával, könnyen kinyerhetjük a reakcióelegyből. A találmány szerinti eljárás negyedik lépésében a (IV) általános képletű (hidrogénhalogeniddel képzett savaddíciós só formájú) 4 amino-6-fluor-kromán-4-karbonsav vagy (2R) -4-amino-6-fluor-2-metil-kromán-4-karbonsav (V) általános képletű megfelelő metii- vagy etilészterré történő átalakítását végezzük el. Az általános képletben R” jelentése metilcsoport vagy etilcsoport. A reakciólépést a szokásosan alkalmazott észteresítési eljárások alkalmazásával könnyen elvégezhetjük. Előnyösen a savat tionilkloriddal és a megfelelő kisszénatomszámú alkanollal rea-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
