193127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [kromán-4,4'-imidazolin]-származékok előállítására
gáltatjuk a szokásosan alkalmazott eljárás szerint (lásd például L.F. Fieser and M. Fieser „Reagents for Organic Synthesis”, Vol. 1., John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y. (1967), p. 1160). A savat a tionilkloriddal a választott alkanolban (metanolban vagy etanolban) körülbelül -15°C - körülbelül 10°C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk és a megfelelő savkloridot állítjuk elő, majd ezt in situ a reakcióelegy 50°C-ra vagy visszafolyatás melletti forráshőmérsékletére való felmelegítésével a kívánt észterré alakítjuk. Az alkalmazott reakcióidő nem döntő befolyású, de legalább 1 óra reakcióidő alkalmazása kívánatos. A reakcióidő természetesen nagy mértékben függ attól, hogy alacsonyabb vagy magasabb reakcióhőmérsékletet alkalmazunk. A reakciólépés befejeződése után a kapott racém észtert a szokásosan alkalmazott módszerekkel, például a reakcióelegy vákuumban történő bepárlásával és a felesleg alkohol és más illékony komponensek eltávolításával, majd a maradék poláros oldószerrel, mint például dietiléterrel való eldolgozásával, könynyen kinyerhetjük a reakcióelegyből. Az így kinyert (V) általános képletű aminosav-észter hidrogénhalogeniddel képzett savaddíciós só-formájú és a szokásos módon bázissal reagáltatjuk, hogy a megfelelő szabad (V) általános képletű racém aminosav-metil- vagy etil-észtert (nem só-formájú) állítsuk elő. Ezzel az eljárással a (IV) általános képletű 4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsav sósav a savaddíciós sóját egységesen, a megfelelő savklorid közbenső terméken keresztül, az (V) általános képletű metil-4-amino-6-fluor-kromán-4-karboxiláttá alakíthatjuk. Más esetben az (V) általános képletű észter hidrogénhalogeniddel képzett savaddíciós sója további reagáltatás nélkül közvetlenül is felhasználható a következő reakciólépésben. A találmány szerinti hatlépéses eljárás ötödik lépésében az (V) általános képletű racém közbenső észtert a-kimotripszin alkalmazásával rezolváljuk és a kívánt (VI) általános képletű (S)-metil- vagy (S)-etil-észtert állítjuk elő. Ebben a reakciólépésben a racém észtert gyengén savas (körülbelül 5 pH értékű) vizes oldatban a fenti fehérjebontó enzimmel reagáltatjuk, miközben az (R)-észtert ez szelektíven savvá hidrolizálja, ugyanakkor az (S)-észter változatlan marad. Ugyan a szakirodalomban az a-kimotripszin és hasonló fehérjebontó enzimek az a-aminosavak észtereinek sztereoszelektív észter hidrolízisére való felhasználását leírták, (például J. Bryan Jones és J.B. Beck „Techniques of Chemistry", Vol. X/Applications of Biochemical Systems in Organic Chemistry, Jones, Sih és Perlman, Editors, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., 1970, Chapter 4), a találmány szerinti eljárás az első példa spiro-aminosav-észterek ilyen rezolválására. A rezolválást híg sóoldatban vagy alkoholban (például maximálisan négy szénatomot tartalmazó alkanol-7 ban) hajtjuk végre és a pH értéket pHstat szabályozóval 5 értéken tartjuk; kereskedelemben kapható a-kimotripszin rezolváíó ágenst alkalmazunk. Az alkalmazott a-kimotripszin rezolválószer mennyisége nem döntő befolyású, mivel ennek csak katalitikusán elegendő mennyiségben kell a reakcióelegyben lennie, mert a sztereospecifikus hidrolízist katalizáló szerepe van. Előnyösen a kiindulási racém észterre vonatkoztatva legalább 5 súly% mennyiségben alkalmazzuk és így optimális eredményt kapunk. A reakcióidő és a reakcióhőmérséklet nem döntő befolyású, de a sztereoszelektív hidrolízist általában szobahőmérsékleten (például 20-25°C- on) végezzük, mindaddig, amíg a pHstat szabályozón további bázisfelvételt nem tapasztalunk. A reakciólépés befejeződése után a kívánt (S)-metil- vagy (S)-etil-észtert könnyen izolálhatjuk a reakcióelegyből. Az elegy pH értékét először körülbelül 1,5-2,0 értékre állítjuk be, majd egy vízzel nem elegyedő oldószerrrel, mint például etilacetáttal extraháljuk. Ezután a vizes fázis pH értékét körülbelül 10 értékre állítjuk be, és a fenti oldószerrel végzett további extrakcióval izoláljuk a kívánt terméket. Ezzel az eljárással az (V) általános képletű, ahol R jelentése hidrogénatom, metil-4-amino-6-fluor-kromán-4-karboxilátot a (VI) általános képletű (S)-metil-4- -amino-6-fluor-kromán-4-karboxiláttá alakíthatjuk, amely vegyület a szorbinil prekurzor-vegyülete. Hasonló módon az (V) általános képletű, ahol R jelentése metilcsoport, metil-4-amino-6-fluor-2(R)-metil-kromán-4-karboxilátot a (VI) általános képletű (4S)(2R)-metil-4-amino-6-fluor-2-metil - kromán -4 - -karboxiláttá alakíthatjuk, amely vegyület a 2(R)-metil-szorbinil prekurzor-vegyülete. A találmány szerinti eljárás hatodik és utolsó reakciólépésében a (VI) általános képletü (S)-metil-4-amino-6-fluor-kromán - 4 - -karboxilátot, vagy (4S) (2R)-metil-4-amino-6-fluor-2-metil-kromán-4-karboxilátot a megfelelő (VII) általános képletű, ahol R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, spirohidantoin gyűrűs vegyületté alakítjuk. Ez a reakciólépés könnyen végrehajtható a (VI) általános képletű (S)-metil- vagy (S)-etil-észter savas közegben alkálifémcianáttal történő reagáltatásával, amely a fenti aminosavésztert a kívánt (VII) általános képletű, ahol R jelentése hidrogénatom (szorbinil) vagy metilcsoport 2(R)-metil-szorbinil, spiro-hidantoin gyűrűs vegyületté alakítja. A végső átalakítási lépést úgy hajtjuk végre, hogy a (VI) általános képletű észtert feleslegben alkalmazott alkálifémcianáttal, mint például nátriumcianáttal vagy káliumcianáttal reagáltatjuk savas közegben, amely előnyösen maximálisan négy szénatomszámú alkán - karbonsavas közeg,például jégecet. A reakciót körülbelül 20-120°C közötti hőmérsékleten végezzük, amíg a fenti (VII) általános képletű spiro-hidantoin gyűrűs vegyület képződése 8 5 193127 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
