193127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [kromán-4,4'-imidazolin]-származékok előállítására
193127 fürdővel lehűtjük, és a vizes pH értékét 10-re állítjuk be. A két réteget elválasztjuk, és a vizes réteget még kétszer etil-acetáttal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk és leszűrjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradék olaj hamar kristályossá válik. A szilárd maradékot hexánnal eldolgozzuk és vákuumban leszűrjük. 11,71 g (73%) tiszta metil-4-amino-6-fluor - -kromán-4-karboxilátot kapunk, amely fehér kristályos anyag. O.p.: 64-65°C. NMR(CDC13) 6: 7,0 (m, 3, aromás CH), 4,4 (m, 2, -OCH2 ), 3,8 (s, 3, -OCH3), 2,8-2,3 (m, 1, -CH2-), 2,1-1,7 (m és s, 3, -NH2 és -CH2 ). Elemanalízis a CnH,2FN03 képlet alapján: Számított: C 58,66; H 5,37; N 6,22; Mért: C 58,48; H 5,24; N 6,08. 15. példa 18,6 g (0,06 mól) 6-fluor-2(R)-metil-2’-fenil-spiro [kromán-4,4’-oxazolidin] -5’-on-t, amelyet a 10. példa eljárása szerint állítunk elő, 75 ml hangyasav és 30 ml tömény sósav elegyében 16 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítünk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre (körülbelül 20°C) hűtjük és vákuumban 20 ml térfogatúra töményítjük. A koncentrátumot vízzel (50 ml) hígítjuk és kétszer dietil-éterrel extraháljuk. Ezt követően a vizes fázist megőrizzük és vákuumban bepároljuk. Szilárd maradékot kapunk, amelyet kétszer izopropanollal képzett azeotróp segítségével vízmentesítünk. A tisztított anyagot metanolban oldjuk és a 4-amino-6-fluor-2(R)-metil-kromán-4 - karbonsavat tartalmazó oldatot keverés közben hideg 150 ml metanolból és 7 ml tionilkloridból készített oldathoz adjuk. A reakcióelegyet 18 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután a metanolt vákuumban ledesztilláljuk, és a maradék barna olajat 100 ml vízben oldjuk. Az oldatot kétszer etilacetáttal extraháljuk, és a vizes fázist megőrizzük. A vizes fázist lehűtjük és pH értékét 6 n vizes nátrium-hidroxiddal 10 értékre állítjuk be. Az oldatot kétszer etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist egyesítjük és vízmentes magnéziumszulíáton megszárítjuk. A szárítószert leszűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 7,28 g (51%) tiszta metil-4-amin.o-6-f luor-2 (R) -metil-kromán-4-karboxilátot kapunk. Világosbarna, olajos anyag. IR (CHCI3) : 2947 (gy), 1732 (e), 1484 (e), 1425 (k) cm'1. NMR(CDC13) 6:7,5-6,8 (m, 3), 4,6 (m, 1), 3,8 (s, 3), 2,65-1,65 (m, 4, -CH2-, -NH2), 1,5 és 1,4 (dd, 3). MS(m/e): 239(M+), 180(M+ -COOCH3, bázis) . A kapott metilészter diasztereomerek keveréke. Az izomereket középnyomású folyadékkromatográfiás módszerrel, szilikagél adszor-19 bensen, 1% metanoltartalmú kloroform-eluens alkalmazásával választjuk szét egymástól. A kívánt (4S) (2R)-metil-4-amino-6-fluor-2-metil-kromán-4-karboxilát a másodikként leoldódó izomer, amelyet sárga olajként izolálunk. (a)g5':+132,2° (c = 0,696, CHC13); NMR(CDC13) ő: 7,4-6,8 (m, 3), 4;8-4,2 (m, 1), 3,8 (s, 3), 2,5-2,3 (dd, 1), 2,1 (s, 1,-NH2), 1,8 (d, 1), 1,35 (d, 3) 16. példa 11,5 g (0,051 mól) racém aminosav-metilésztert, amelyet a 14. példa eljárása szerint állítunk elő, és amely metil-4-amino-6-fluor-kromán-4-karboxilát, 100 ml 0,125 mólos vizes nátriumklorid-oldatban oldunk úgy, hogy pH értékét 6 n sósav segítségével 5-re állítjuk be. Ezután az elegyhez keverés közben 750 mg a-kimotripszint (Sigma Chemical Company, St. Louis, Missouri) adunk szobahőmérsékleten (körülbelül 20°C). Néhány órás iniciálási periódus eltelte után, amint a pH értéket 5,1 értéken tartó pHstat 0,5 n vizes nátrium-hidroxid felvétele mutatja, a hidrolízis megkezdődik. A reakciót addig folytatjuk, amíg a bázisfelvétel megszűnik. A reakcióelegyet 6 n sósav segítségével 2 pH-ra savanyítjuk és 1 g aktív szenet adunk hozzá. Két órán át keverjük, majd 0,4 g supercelt adunk az elegyhez és további három órán át keverjük. A reakcióelegyet supercel-en leszűrjük és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázis pH értékét 6 n vizes nátrium-hidroxiddal 10 értékre állítjuk be, és háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telített sóoldattal mossuk, és vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk. A szárítószert leszűrjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és 4,17 g (73% termelés a rendelkezésre álló enantiomerre vonatkoztatva), tiszta (S)-metil-4-?.mino-6-fluor-kromán-4-karboxilátot kapunk, színtelen olajként. (a)J5* :+51,2° (c = 0,64, CHC13). NMR(CDC13) azonos a racém-aminosav-észterével. 17. példa A 15. példa szerinti eljárással előállított 2 g metil-4-amino-6-fluor-2(R)-metil-kromán-4-karboxilátot 3 ml metanolban oldjuk és 1 ekvivalens In sósavat (körülbelül 6 ml) adunk hozzá. A kapott oldatot 50 ml desztillált vízzel hígítjuk, és a pH értékét 0,5 n vizes nátrium-hidroxid segítségével 5,0 értékre állítjuk be. Ezután 0,2 g kimotripszint adunk hozzá, és a reakcióelegyet pHstat szabályozó alkalmazásával addig keverjük, amíg a bázisfelvétel megszűnik (fél ekvivalens mennyiség szükséges). A kapott elegy pH értékét 6 n sósav segítségével 1,5 értékre csökkentjük, majd 0,5 g aktív szenet és 0,5 g supercelt adunk hozzá. Két órán át keverjük, majd leszűrjük, és etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist 10°C-ra hűtjük, és a pH értékét 6 n vizes nátrium-hidroxiddal 10 értékre állítjuk be. Az elegyet etil-acetáttal (3x25 ml) extraháljuk, majd az egyesített, szerves fázist telített 20 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
