193127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [kromán-4,4'-imidazolin]-származékok előállítására
193127 sóoldattal mossuk, és vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk. A szárítószert leszűrjük, és az oldószert vákuumban lepárologtatjuk. 0,75 g (38%) tiszta (4S) (2R)-metil-4- -amino-6-fluor-2-metil-kromán-4-karboxilátot kapunk, amely minden vonatkozásban azonos a 15. példa (4S) (2R)-termékével. 18. példa A 16. példa eljárása szerint előállított 4,17 g (0,0185 mól) (S)-metil-4-amino-6-fluor-kromán-4-karboxilát és 2,55 g (0,0392 mól) káliumcianát 40 ml jégecetben készült elegyét 24 órán át szobahőmérsékleten (körülbelül 20°C) keverjük (a reakció két órán belül befejeződik) . Ezután a reakcióelegyet három órán át 90°C-ra melegítjük, majd vákuumban 20 ml térfogatúra töményítjük. Az elegyhez 60 ml vizet adunk, majd lehűtjük és leszűrjük. A nyers terméket, amelyet mint szűrőlepényt kapunk, izopropanolból átkristályosítjuk, és 2,58 g (61%) tiszta (4S)r6-fluor-spiro [kromán-4,4’-imidazolidin]-2’,5’-diont, azaz szorbinilt kapunk. O.p.: 235°C (zsugorodik), 240-241°C. (a)c5* :+54,l° (c = 0,9, MeOH). A termék minden szempontból azonos a jobbraforgató anyagként először R. Sarges által a 4,130,714 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás 1. példájában leírt termékkel. 19. példa A 17. példa szerinti eljárással előállított 1,84 g (0,0077 mól) (4S) (2R)-fnetil - 4-amino -6-fluor-2-metil-kromán-4-karboxilátot 15 ml jégecetben 20 órán át 1,0 g (0,015 mól) nátrium-cianáttal keverjük. Az oldatot ezután 4 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, és az oldatot 25 ml 1 n vizes sósavval, 25 ml vízzel, 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül 25 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot ezután vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott olajos maradékot aceton/ /hexán-oldószerelegyből kristályosítjuk és 1,52 g (79%) tiszta (4S) (2R)-6-fluor-2-metil-spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-diont (azaz 2-metil-szorbinilt) kapunk fehér, kristályos anyagként. O.p.: 231-234°C. (a)p5' :+212,2° (c = 0,55, MeOH). A termék megegyezik az elsőként K. Ueda és munkatársai által a GB 2.080.304A közzétett brit szabadalmi bejelentés 1. példájában leírt jobbraforgató izomerrel. 20. példa 17 g (0,055 mól), a 10. példa eljárása szerint előállított, 6-fluor-2(R)-metil-2’-fenil-spi* ro [kromán-4,4’-oxazolidin]-5’-on-t 70 ml hangyasav és 25 ml tömény sósav elegyében, 5 21 12 órán át, visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletére melegítünk. A reakcióelegyet ezután körülbelül 16 órán át (éjszakán át) szobahőmérsékleten (körülbelül 20°C) keverjük, majd vákuumban sűrű iszapos maradékká töményítjük. A kapott anyagot, amely a megfelelő hidroklorid só és benzoesav keveréke, 100 ml vízzel hígítjuk és 2x75 ml dietil-éterrel mossuk. Ezután a vizes fázist vákuumban 50 ml térfogatúra töményítjük, majd a koncentrátum pH értékét 6 n vizes nátrium-hidroxid-oldat segítségével 5,5 értékre állítjuk be. Az elegyhez egy részletben 7,94 g (0,122 mól) nátrium-cianátot adunk, és 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Eközben a pH értéke 8,8-ra emelkedik, amelyet 1 n sósavval 7 értékre állítunk be. A reakcióelegyet további 24 órán át szobahőmérsékleten, keverjük, majd supercel-en leszűrjük, az opálosodást így eltávolítjuk, és körülbelül 10°C-ra hűtjük. A pH értéket 6 n sósav segítségével 2,2 értékre állítjuk be. Az elegyet 15 percig keverjük, és a kiváló szilárd anyagot leszűr :ük, majd vákuumban súlyállandóságig szárítjuk. 10,3 g tiszta 6-fluor-2(R)-metil-4-ureido-kromán-4-karbonsavat (63%, a 6. példa N-benzoil-termékére vonatkoztatva) kapunk. O.p.: 186-189°C (bomlik) TR(KBr): 3485 (e), 3333 (e), 1695 (e), 1620 (e), 1594 (e), 1548 (e), 1485 (e) cm'1. NMR(DMSO-d6) (250 MHz) 6: 7,3-6,7 (m,4), 5,6 (d, 2), 4,45 (m, 0,45) 4,15 (m, 0,55) 3,4 (széles, H20), 2,7 (t, 1). 2,2 (dd, 0,55), 1,8 (t, 0,45), 1,35 (dd, 3). 21. példa A 20. példa eljárása szerint előállított i,5 g (0,005 mól) 6-fluor-2(R)-metil-4-ureido-kromán-4-karbonsav és 0,925 g (0,0056 mól) 1-(-)-efedrin elegyét 6 ml 10%-os vizes metanolban oldjuk. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk, és egy sűrű olajos anyagot kapunk, amelyet 10 ml acetonnal eldolgozunk. A kapott elegyet gőzfürdővel melegítjük, és így az olajos sót feloldjuk, és amint az oldódás befejeződött, a kívánt diasztereomer kristályosodása megkezdődik. Az elegyet további 5 percig melegítjük, ezután szobahőmérsékletre (körülbelül 20°C) hűtjük, majd leszűrjük. A leszűrt sót 15 ml acetonban 5 percig melegítjük, majd lehűtjük, és a kiváló csapadékot leszűrjük.0,52 g (22%) tiszta (4S) (2R) -6-fluor-2-metil-4-ureido-krornán-4-karbonsav-1 - (- ) -efedrin-sót kapunk. O.p.: 199-201 °C (bomlik). (a)p5” :+45,7° (c = 1,0, MeOH), Elemanalízis a C12H13FN204 képlet alapján: Számított: C 61,05; G 6,98; N 9,70; Mért: C 60,99; H 6,60; N 9,52. 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
