193124. lajstromszámú szabadalom • Eljárás uj kristálymódosulatok előállítására.
193124 oldatokat, megfelelő szerves oldószerekkel vagy oldószerelegyekkel készített lakkoldatokat, vagy—gyomorsav-rezisztens bevonatok előállítására — megfelelő cellulózkészítmények, így acetil-cellulóz-ftalát vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát oldatait alkalmazzuk. A tablettákhoz vagy a drazsébevonatokhoz színezékek vagy pigmentek is adhatók, például a különböző hatóanyag-dózisok azonosítása vagy megjelölése céljából. További orálisan alkalmazható gyógyszerészeti készítmények a keményzselatin-kapszulák, valamint a lágy, zselatinból és lágyítóból—így glicerinből vagy szorbitból—készített zárt kapszulák. A keményzselatin-kapszulák a hatóanyagot granulátum alakjában — például valamely töltőanyaggal, így laktózzal, kötőanyaggal, így keményítővel és/vagy gördülékenységet elősegítő szerrel, így talkummal vagy magnézium-sztearáttal és adott esetben stabilizátorral összekeverve—tartalmazzák. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen megfelelő folyadékban, így zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony poli (etilén-glikol)-ban oldott vagy szuszpendált, ebben az esetben is hozzáadhatok stabilizátorok. Rektálisan alkalmazható gyógyszerészeti készítményekként például kúpok jönnek számításba, amelyek a hatóanyagnak kúp-alapanyag-masszával alkotott kombinációjából állnak. Kúp-alapmasszaként például természetes vagy mesterséges trigliceridek, paraffin-szénhidrogének, poli(etilén-glikol) -ok vagy nagyobb szénatomszámú alkanolok alkalmazhatók. Használhatók továbbá rektális zselatinkapszulák is, ezek a hatóanyagnak alapmasszával alkotott kombinációját tartalmazzák; alapanyagmasszaként például folyékony trigliceridek, poli (-etilén-glikol)-ok vagy paraffin-szénhidrogének jönnek számításba. Az alábbi példák kapcsán közelebbről is ismertetjük a találmányunk szerinti eljárást; ezek azonban oltalmi körét semmilyen módon nem korlátozzák. A hőmérsékleti adatok Celzius-fokokra vonatkoznak, a nyomást mbarban adjuk meg. 1. példa 74,2 g, messzemenően vízmentes dinátrium-3-amino-1-hidroxi-propán-1,1-difoszfonátot keverés közben, 75°C-ra melegített vízfürdőn 500 ml ásványi sótól mentesített vízben oldunk. Ezután csökkentett nyomáson lassan addig pároljuk be, míg a kristályosodás megindul, ami körülbelül 375 ml víz eltávolítása után következik be, és keverés közben lassan szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Éjszakán át állni hagyjuk, majd 1 órán át jeges fürdőben keverjük, leszívatjuk, kevés jéghideg vízzel utánmossuk és körülbelül 20 mbar nyomáson szobahőmérsékleten súlyállandóságig szárítjuk. így a dinátrium-3-amino-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonátot az új, kristályvíz-tartalmú kristálymódosulatban (E módosulat) kapjuk. Ezt a terméket röntgen-11 12 pordiagramjának kővetkező rácstávolságai („d-értékek") és relatív vonalintenzításai („Intenzitás”) jellemzik (Guinier - de-Wolff--féle kamera, sugárforrás: réz - K*) : d-értékek (Angstrom): Intenzitás: 10.2 közepes 9.9 közepes 9.2 igen erős 5.91 igen erős 5.57 erős 5.42 igen gyenge 5.30 erős 5.14 közepes 5.02 igen erős 4.97 igen erős 4.63 igen gyenge 4.41 erős 4.16 erős 4.07 gyenge 4.04 közepes 3.95 igen gyenge 3.75 erős 3.67 gyenge 3.63 közepes 3.61 igen gyenge 3.58 igen gyenge 3.51 közepes 3.43 erős 3.38 közepes 3.15 közepes d-értékek (Angstrom): Intenzitás: 3.14 közepes 3.09 közepes 3.03 igen erős 3.01 igen erős 2.98 erős 2.97 igen gyenge 2.91 igen erős 2.82 erős 2.80 közepes 2.78 közepes 2.75 erős 2.73 gyenge 2.71 gyenge 2.69 gyenge 2.67 közepes 2.66 közepes 2.63 erős 2.62 erős 2.61 erős 2.58 igen erős 2.57 igen erős A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő: 77,1 g 3-amino-l-hidroxi-propán-l,l - difoszfonsavat 250 ml ásványi sótól mentesített vízben szuszpendálunk és a szuszpenziót erőteljes keverés közben 65,6 g 40%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. Ennek hozzáfolyási sebességét úgy szabályozzuk, hogy a reakcióelegy hőmérséklete a semlegesítés alatt körülbelül 50°C-ra emelkedjen. Ezután 52°C-ra melegítjük, beoltjuk, hagyjuk lassan szobahőmérsékletre hűlni, éjszakán át állni hagyjuk, a kapott lepényszerü sót leszívatjuk, 120 ml körülbelül 66%-os me-7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
