193124. lajstromszámú szabadalom • Eljárás uj kristálymódosulatok előállítására.
193124 nítjük, a fentiekben leírtak szerint, és megfelelő módon utánkezeljük. Ezt körülbelül 100°C-tól körülbelül 160°C-ig terjedő hőmérsékletre, például kb. 120°C-tól körülbelül 150°C-ig terjedő hőmérsékletre való felmelegítéssel végzett erőteljes szárítás útján hajtjuk végre. így messzemenően vízmentes dinátrium-3- -amino-1 -hidroxi-propán-1,1 -difoszfonátot (A módosulatot) kapunk, például oly módon, hogy 10 tömegrész 3-amino-l-hidroxi-propán-1,1-difoszfonsavnak körülbelül 25-37,5, például körülbelül 32 térfogat vízzel alkotott szuszpenziójához a dinátrium-3-amino-l-hidroxi-propán-1,1-difoszfonát képződéséhez szükséges mennyiségű, körülbelül 25-45%-os, például 8,4-8,5, vagyis körülbelül 8,5 tömegrész, körülbelül 40%-os vizes nátrium - hidroxid-oldatot adunk olyan gyorsan, hogy a reakcióhőmérséklet körülbelül 50°C-55°C-ra emelkedik, körülbelül 45-52°C-on beindítjuk a kristályképződést, lassan szobahőmérsékletre hűtjük, leszívatjuk, részletekben összesen körülbelül 10-20, például körülbelül 16 térfogatrész, körülbelül 50-75%-os, például körülbelül 66%-os vizes metanollal mossuk és csökkentett nyomáson körülbelül 120°C-tól körülbelül l50°C-ig terjedő hőmérsékleten súlyállandóságig szárítjuk. A dinátrium-3-amino-l-hidroxi-propán - -1,1-difoszfonát kiindulási anyagként alkalmazható kristályos C módosulatának előállítására például 10 tömegrész 3-amino-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsavnak körülbelül 70- 100, például körülbelül 92 tömegrész vízzel alkotott szuszpenzióját körülbelül 60°C-ra melegítjük, hozzáadjuk a dinátrium-3-amino-1 -hidroxi-propán-l,l-difoszfonát képződéséhez szükséges mennyiségű, körülbelül 27,5- 32,5%-os, például körülbelül 8,5-8,7, vagyis körülbelül 8,6 térfogatrész (körülbelül 11,4 tömegrész) mennyiségű, körülbelül 30%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, körülbelül 60°C-ra melegítjük, körülbelül 75°C-on körülbelül 50 rész vizet elpárologtatunk a kristályosodás megindulásáig, körülbelül 10-15, például körülbelül 12,8 térfogatrész etanolt öntünk hozzá, ezután szobahőmérsékletre hütjük, 1 órán át körülbelül 0°C-tól körülbelül 5°C-ig terjedő hőmérsékleten keverjük, leszívatjuk, körülbelül 20 térfogatrész körülbelül 66%-os etanollal utánmossuk és csökkentett nyomáson körülbelül 120°C-on megközelítően súlyállandóságig szárítjuk. A dinátrium-3-amino-l-hidroxi-propán-1,1- -difoszfonsav új, kristályvíz-tartalmú kristálymódosulata (E módosulat) kiváló tárolhatósága következtében, mint említettük, az enterális, így orális, de rektális beadásra meghatározott gyógyszerkészítmények számára is, jelenleg a dinátrium-3-amino-l-hidcoxi-propán-1,1-difoszfonát legjobban alkalmas szilárd megjelenési formája gyógyszerkészítmény-hatóanyagként. A dinátrium-3-amino-l-hidroxr-propán-l,l-difoszfonát új, kristályvíz-tartalmú kristály- 6 9 módosulata hatóanyagként alkalmazható az enterális, előnyösen orális beadásra szánt gyógyszerkészítményekben, illetve ezek előállítására. Ebben az esetben melegvérűek számára orális, továbbá rektális beadásra szolgáló, különösen olyan gyógyszerkészítményekről van szó, amelyek a farmakológiai hatóanyagot egyedül vagy gyógyszerészetileg alkalmazható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A hatóanyag adagolása függ a melegvérű-speciesztől, az életkortól, és az egyéni állapottól, valamint az alkalmazás módjától. Normál esetben egy körülbelül 75 kg súlyú melegvérű számára orális alkalmazás esetén körülbelül 0,2-től körülbelül 200 mg/kg-ig, különösen körülbelül 1-től körülbelül 50 mg/ /kg-ig terjedő körülbelüli napi dózis becsülhető, előnyösen több azonos rész-dózisban alkalmazva. A gyógyszerészeti készítmények például körülbelül 10%-tól körülbelül 80%-ig, előnyösen körülbelül 20%-tói körülbelül 60%-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak; az enterális beadásra szolgáló találmány szerinti gyógyszerészeti készítmények az adagolási egységformában levők, így a drazsék, tabletták, kapszulák vagy kúpok. Ezek önmagukban ismert módon, például konvencionális keverő-, granuláló-, drazsírozó-, oldó- vagy liofilizálási eljárással állíthatók elő. így az orális alkalmazás céljára szolgáló gyógyszerészeti készítményeket úgy kaphatjuk, hogy a hatóanyagot szilárd hordozóanyagokkal kombináljuk, a kapott keveréket adott esetben granuláljuk és a keveréket, illetve a granulátumot, kívánt vagy szükséges esetben, megfelelő segédanyagok hozzáadása után, tablettákká vagy drazsé-magokká feldolgozzuk. A megfelelő segédanyagok különösen töltőanyagok, így cukrok, például laktóz, szacharóz, mannit vagy szorbit, cellulózkészítrnények, és/vagy kalcium-foszfátok, például trikalcium-foszfát vagy kalcium-hidrogén-foszfát, továbbá kötőanyagok, így keményítő-csiriz, például kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítő alkalmazásával, zselatin, tragant, metil-cellulóz és/vagy polivinil-pirrolidon, és/vagy, kívánt esetben szétesést elősegítő anyagok, így a fentiekben említett keményítők, továbbá karboxi-metil-cellulóz, térhálósított polivinil-pirrolidon, agar, alginsav, vagy ennek valamilyen sója, így nátrium-alginát. A segédanyagok elsősorban tolyásszabályozó- és csúsztatóanyagok, pl. kovasav, talkum, sztearin, vagy ennek valamely sója, így magnézium- vagy kalcium-sztearát és/ /vagy poli(etilén-glikol). A drazsé-magokat megfelelő, adott esetben gyomornedv-ellenálló bevonattal látjuk el, ennek során többek között adott esetben gumiarábikumot, talkumot, polivinil-pirrolidont, poli (etilén-glikol)-t és/vagy adott esetben tirán-dioxidot tartalmazó tömény cukor-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
