193121. lajstromszámú szabadalom • Komozició D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav rezolválására
A találmány tárgya olyan kompozíció, amelynek segítségével D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat lehet előállítani D,L-2-(6- -metoxi-2-naftil) -propionsav rezolválásával. A D-2- (6-metoxi-2-naítil)-propionsav jól ismert gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatású vegyület, részletesen ismertetésre kerül a 3 904 682 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Előállítására többek között a 3 651 106, 3 652 683, 3 658 858, 3 658 863, 3 663 584, 3 904 682, 3 904 683 és a 3 975 432 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetnek módszereket, amelyeknek azonban egyike sem kielégítő ipari szempontból. Felismertük, hogy a D,L-2- (6-metoxi-2- -naftil)-propionsav vagy valamelyik oldható sója kiválóan rezolválható olyan kompozícióval, amely N-R-D-glükaminokat — ezeknél R jelentése 2 — 18 szénatomot tartalmazó alkil—, vagy 3 — 8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport—, továbbá közömbös oldószert tartalmaz, amikor olyan terméket kapunk, amely a gyógyászatilag hatékony D-sztereoizomerben dús. A találmány tárgyát így olyan kompozíció képezi, amely a találmány értelmében N-R-D-glükaminvegyületet *— a képletben R jelentése 2 — 18 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy 3 — 8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport—, továbbá közömbös oldószert, célszerűen vizet, 1 — 10 szénatomos monofunkciós alkoholt, 2 — 6 szénatomos bifunkciós alkoholt, 3 — 4 szénatomos trifunkciós alkoholt, 3— 11 szénatomos ketont vagy toluolt, vagy ezek elegyét tartalmazza, és az oldószer mennyisége 800 — — 12000 ml egy mól N-R-D-glükaminvegyületre. Az „alkilcsoport“ kifejezés tehát 2—18 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokra vonatkozik. Például megemlíthetjük az etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, n-hexil-, n-oktil-, n-dodecil- vagy n-oktadecilcsoportot. A „cikloalkilcsoport“ kifejezés alatt 3 — 8 szénatomot tartalmazó cikloalifás csoportokat, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, metil-ciklohexil-, cikloheptilvagy ciklooktilcsoportot értünk. Ezek közül a ciklohexilcsoport a leginkább előnyös a jelen esetben. A találmány szerinti kompozícióban leginkább előnyösen használható rezolválószerek közé tartoznak az N-(n-propil)-D-glükamin, N-(n-butil)-D-glükamin és az N-(n-oktil)-D-glükamin. A találmány szerinti kompozícióhoz oldószerként olyan közömbös szerves oldószert használunk, amelyben a D-2- (6-metoxi-2- -naftil)-propionsavnak a rezolválószerrel alkotott sója, illetve az L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavnak a rezolválószerrel alkotott sója jelentősen eltérő mértékben oldódik, vagyis e kétféle sónak jelentősen eltérő az 2 1 oldékonysága, továbbá a rezolválási műveletet szobahőmérséklet vagy környezet hőmérséklete és megemelt hőmérséklet, általában az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A D-2-(6 -metoxi -2 -naftil) -propionsavnak a rezolválószerrel, például N-(n-propil) -D-glükaminnal, N (n-butil)-D-glükaminnal vagy N-(n-oktil)-D-glükaminnal alkotott sója a felhasználandó oldószerben sokkal rosszabbul kell, hogy oldódjék, mint az L-2- (6-metoxi-2-naítil) -propionsav ugyanezzel a rezolválószerrel alkotott sója, és így a kétféle sót tartalmazó forró oldat szobahőmérséklet vagy környezet hőmérséklete körüli hőmérsékletre visszahűtésekor a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavnak a rezolvalószerrel alkotott sója preferenciálisan ki kell, hogy kristályosodjék az oldatból. A találmány szerinti kompozícióhoz hasznosítható oldószerek közé tartoznak a víz; az 1 — 10 szénatomot tartalmazó monofunkciós alkoholok, például metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, butanol, pentanol, hexanol, ciklohexanol, 2-etil-hexanol, iaenzilalkohol vagy furfurilalkohol; a 2 — 6 szénatomot tártál mazó, kétfunkciós alkoholok, például az etilén-glikol, 1,2-propilén-glikol vagy az 1,3-prop lén-glikol; a 3 — 4 szénatomot tartalmazó háromfunkciós alkoholok, például a glicerin; a 3—11 szénatomot tartalmazó ketonak, például az aceton, acetil-aceton, etil-metil-keton, dietil-keton, di-(n-propil)-keton, diizopropil-keton vagy a diizobulit-keton. Az egyéb felhasználható oldószerek közé tartoznak az etilén-glikol és a dietilén-glikol mono- és di ( 1 —4 szénatomot tartalmazó)alkilészterei, dimetil-szulfoxid, szulfolánok, formamid, dimetil-íormamid, N-metil-pirrolidon, piridin, dioxán és a dimetil-acetamid. Az 1 — 3 szénatomot tartalmazó alkoholok, például a metanol és az izopropanol, de különösen a metanol a leginkább előnyösen használható oldószerek. Szükséges esetben elegendő mennyiségű vizet adhatunk az oldószerhez ahhoz, hogy az oldószerhez adagolt anyagok teljes mennyisége szolubilizálható legyen. A következőkben a találmány szerinti kompozícióval végzett rezolválást ismertetjük. A kiindulási anyagot, vagyis a D,L-2-(6- -metoxi-2-naftil)-propionsavat vagy valamelyik oldható sóját megemelt hőmérsékletre, általában 60°C és 100°C közötti vagy pedig az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékletre melegítjük a rezolválószer jelenlétében az alkalmazott oldószerhez adott anyag teljes mennyiségének szolubilizálódása céljából. Kívánt esetben az oldószer tartósabb időn át megemelt hőmérsékleten tartható mindaddig, míg a szilárd anyag teljes mennyisége oldatba megy. Miután az oldószert a szükséges időn át megemelt hőmérsékleten tartottuk, megkezdjük lassú lehűtését a környezet hőmérsékletére. A lehűté;i folyamat során az oldatot előnyösen beoltjuk a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav és 2 193121 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
