193113. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-tiazolo [4,5-g] -kinolin-származékok előállítására
17 193113 10. példa 4aS,8aS-2-amino-5- (n-propil) -4,4a,5,6,7,8,8a, 9-oktahidrotiazolo [3,4-g] kinolin előállítása Oldatot készítünk 1,95 g 4aS,8aS-l-(n-propil)-6-oxo-dekahidrokinolinból és 25 ml jégecetből. Az oldathoz hozzáadunk 2,3 ml 31%-os jégecetes hidrogénbromid-oldatot és ezt követően 0,6 ml brómot jégecetben oldva cseppenként megvilágítás közben. A bróm színe közvetlenül eltűnik. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet fél óra hosszat keverjük környezeti hőmérsékleten és ezen a hőmérsékleten az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A fenti reakció során képződött viszkózus, narancs színű maradékot, amely 4aS,8aS-l- (n-propil) -6-oxo-7-bróm-dekahidrokinolin-dihidrobromidot tartalmaz, minden további tisztítás nélkül felhasználjuk. A narancs színű maradékot feloldjuk 30 ml vízmentes etanolban és az oldathoz hozzáadunk 0,84 g tiokarbamidot. A reakcióelegyet visszafolyatás közben melegítjük körülbelül 20 óra hosszat, utána lehűtjük és a képződött szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. A szűrőpogácsát etanollal és éterrel mossuk, majd szárítjuk és metanol/éter oldószerelegyből átkristályosítjuk, llymódon 1,17 g színtelen kristályos terméket kapunk, amely a 4aS,8aS-2-amino-5-(n-propil)-4,4a,5, 6,7,8,8a,9-oktahidrotiazolo [3,4-g] kinolin-dihidrobromid. Op. 200°C felett. Molekuláris ion tömegspektrumnál = 251; [cc]p26 (víz) = +88,4°, [«1*5 (víz): +312,8°; Ultraibolya-spektrum (etanol), maximumok 262 nm-nél (e=5725,9), 326 nm-nél (e=58,8). Analízis Számított: C 37,79; H 5,61; N 10,17 % Talált: C 37,70; H 5,81; N 10,13 % A 4aR,8aR-1 -szubsztituált-6-oxo-dekahidrokinolint használjuk a 7-bróm-vegyület előállítására, amelyet az 1. példában kiindulási anyagként használtunk. (Az l-(n-propil) -származék előállítását csupán példaként mutatjuk be. Más 1-alkil-származékokat hasonló módon állítunk elő). 1 1. előállításmód 10 g (-) -di-(p-toluoil)-borkősavat feloldunk 75 ml metanolban. Az oldatot hozzáadjuk 5,05 g transz-dl-1-(n-propil)-6-oxo-dekahidrokinolin 15 ml metanollal készített oldatához. A reakcióelegyet felforraljuk és utána környezeti hőmérsékletre engedjük lehűlni. Az elegyet éjszakán át környezeti hőmérsékleten állni hagyjuk, a kristályosodást előzőleg kapott oltókristályok hozzáadásával megindítjuk. A kristályos tartarátsót szűréssel elkülönítjük és a szűrőpogácsát metanollal mossuk, llymódon 2,813 g fehér színű kristályos szilárd anyagot kapunk. Kitermelés 18,7 %. A termék 4aR,8aR-l-(n-propil)-f -oxo-dekahidrokinolín- (-) -di- (p-toluoil) -tartarát. [a]j5 = -107,49° (MeOH, c = 1). A sót metanolból átkristályosítjuk és így 1,943 g tiszta sót kapunk. [a],25 = -108,29° (MeOH, c = 1). Az ilymódon előállított (-)-di-(p-toluoil)-tartarátsót híg, vizes nátrium-hidroxid-oldattíl kezeljük és a keletkező lúgos oldatot rretilén-dikloriddal extraháljuk. A metilén-dik'oridos kivonatot szárítjuk és betöményítjiik, majd az oldózert vákuumban eltávolítjuk. A keletkező maradékot desztilláljuk és így színtelen olajat kapunk, amely tisztított 4aR,8aR-l- (n-propil) -6-oxo-dekahidrokinolint tartalmaz. [a]g = -88,51° (MeOH, c=l). A 4aS,8aS-származékot hasonló módon á Htjuk elő, amelynek során (-)-di-(p-toluoil)-borkősavat a racemáttal reagáltatunk. Az (I), (III) vagy (lila) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit, különösen a hidrohalogenid- és a maleátsókat, az előző példákban leírt módon állítjuk elő. Általában úgy járunk el, hogy az (I), (III) vagy (Illa) á talános képletű szabad bázis 1-4 szénatomos a kanollal készített oldatát egyenértéknyi szabad savval, amelyet 1-4 szénatomos alkanolbm oldottunk, reagáltatjuk. A sót úgy kapjuk, hogy az oldószert lepároljuk és a maradékot átkristályosítással tisztítjuk. Más változatban egy egyenértéknyi szabad bázist nem-poláros szerves oldószerben, így éterben, összekeverünk egy egyenértéknyi savval éterben oldva. Ennél a módszernél a só rendszerint oldhatatlan az oldószer-rendszerben és szűréssel elkülöníthető. Az (I), (III) vagy (Illa) általános képletű vegyületek legalább két bázikus aminocsoportot tartalmaznak, amelyek közül a bázisosabb csoport az oktahidrokinolin-gyűrűnitrogén. Disókat képezhetünk ezekkel a vegyületekkel olymódon, hogy legalább két egyenértéknyi savat használunk egy egyenértéknyi bázishoz. Általában csak az erősebb szerves és szervetlen savak alkotnak disókat. Ilyen savak az ásványi savak, a toluolszulfonsav vagy a metán-szulfonsav. A dihidrokloridsókat hagyományosan úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázist éterben oldjuk, az éteres oldatot gázalakú HCl-lel telítjük és a képződött dihidrokloridsót szűréssel elkülönítjük. Ahogy az előzőekben említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható (I) és (III) általános képletű vegyületek D-2 dopa nin hatásnövelő aktivitással rendelkeznek. Ilyen D-2 dopamin hatásnövelő anyagok egyik futása abban nyilvánul meg, hogy gátolják a prolactin-kiválasztást. A folyamatot a következő módszerrel mutatjuk be. Sprague-Dawley törzsbeli, körülbelül 200g súlyú kifejlett hím patkányokat légkondício-18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
