193113. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-tiazolo [4,5-g] -kinolin-származékok előállítására
193113 nált térben tartunk, amelyet szabályozott fénynyel világítunk meg (reggel 6 órától este 8 óráig). Az állatok laboratóriumi táplálékot és vizet kapnak szükséges mennyiségben. Mindegyik patkány intraperitoneális injekció formájában 2,0 mg rezerpint kap vizes szuszpenzióban 18 órával a vizsgálandó hatóanyag beadása előtt. A rezerpin arra szolgál, hogy a prolactin-szinteket egységesen emelt szinten tartsa. A vizsgálandó vegyületet 10 százalékos etanolban oldjuk és intraperitoneálisan befecskendezzük az állatokba 0,017, 0,03, 0,17 és 0,3 p mól/kg adagokban. A vegyületet mindegyik adagszint esetén 10 patkánynak adjuk be, ugyanakkor 10 patkányból álló kontrollcsoport egyenlő menynyiségű 10 százalékos alkoholt kap. Egy órával a kezelés után az állatokat lefejezzük és 150 pl egyenlő mennyiségű szérumot vizs-1. 19 gálunk a prolactin-tartalom megállapítása végett. A százalékos prolactin-kiválasztás gátlását adott adag esetében úgy számítjuk ki, 5 hogy a kezelt patkányok prolactinszintje és a kontroll patkányok prolactinszintje közötti különbséget elosztjuk a kontroli-patkányok prolactinszintjével. A százalékos gátlásértékeket az 1. és 2. 10 táblázatban adjuk meg az (I) vagy (III) általános képletnek megfelelő hatóanyagra. A táblázatokban az 1. és 2. oszlop fejlécében az alapvegyületek R és R' helyettesítőit adjuk meg, a 3. oszlop a formát - sót vagy 15 szabad bázist (FB) - a 4. oszlop a sztereókén-iái szerkezetet, transz-(rb) vagy transz-(— ) (4aR,8aR, míg az 5,6,7. és 8. oszlopban a százalékos prolactingátlást tüntetjük fel az adott adagszinteknél. 20 Prolactin-kiválasztás százalékos gátlása (I) általános képletű vegyület Adag mcg/kg-ban R R1 Forma Sztereokémiái szerkezet 100 50 10 5 n-propil-NH2 2HBr transz (±) 93 88 60 35 „11^-NHCHj 2HC1-82 62-— ,f —-n(ch3)2-55-— M —-nh2 transz-(-)-89 69 67 __M __-NH-benzil transz-(±1 67 — "" 1-pir- maleát rolidinil — n_ 41-NH-CO- FB-ch3 80 ~ — n w. H 2HC1 — —-76 35 14 Me-NH2 2HBr — 1!_-33-n-propil H HJ-metjodid __rr_ 30-OH HC1 — n — — 27 — — Az (I) és (III) általános képletnek megfelelő vegyületek hatásosak orális beadás esetén is, de nagyobb adagoknál. Azt találtuk, hogy az (I) és (III) általános képletnek megfelelő dopamin D-2 hatásnövelő vegyületek befolyásolják a 6-hidroxi-dopamínnal károsított patkányok viselkedését is Parkinson-kór kezelésénél. Ennél a vizsgálatnál nigroneostriatallal károsított patkányokat alkalmaztunk Ungerstedt és Arbuthnott módszere szerint [Brain Res, 24 , 485 (1970)]. Valamely dopamin hatásnövelő anyag arra készteti a patkányokat, hogy a károsodás oldalával-ellentétes irányba körbeforogjanak. Egy lappangási idő után, amely 50 az egyes vegyületektől függően változik, megszámoljuk a forgásokat 15 perces időszakban. E kísérletnél kapott eredményeket a 2. 55 táblázatban foglaljuk össze. A táblázatban az 1 és 2. oszlop fejlécében az alapvegyület R és R1 helyettesítőit adjuk meg, a 3. oszlop ízt tünteti fel, hogy a vegyület só vagy szabad bázis (FB)-e, a 4. oszlop a sztereo® kémiai szerkezetet, az 5. oszlop a beadott adagot, a 6. oszlop azoknak a vizsgált állatoknak a százalékát mutatja, amelyek forgásokat végeztek és a 7. oszlop a lappangási idő utáni első 15 percben észlelt forgások 65 átlagszámát tünteti fel. 11
