193113. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-tiazolo [4,5-g] -kinolin-származékok előállítására
5 193113 tése a fenti és R1 jelentése 1 -pirrolidinil -csoport; és/vagy az (1) általános képletü vegyületeket adott esetben hagyományos módszerekkel sóvá alakítjuk gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók előállítása érdekében. A (III) általános képletü vegyületek, mint dopamin (D-2) hatásnövelő anyagok, mentesek más hatásnövelő vagy hatásgátló (blokkoló) hatásoktól. Ezek a vegyületek D-2 hatásnövelő anyagokként használhatók Parkinson-szindroma és szexuális rendellenességek kezelésére, továbbá depresszióellenes és szorongásgátló szerekként, valamint vérnyomás csökkentésére hipertenzív emlősöknél és prolaktin-kiválasztás gátlására. A találmány kiterjed a magas vérnyomású, depressziós, szorongásos vagy Parkinson-kórban és olyan betegségekben szenvedők kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására is, amelyekre jellemző a felesleges prolaktin-kiválasztás, így a galactorrhea és nem megfelelő laktáció. Az (I) általános képletü racemátok vagy a (III) általános képletü transz- (—) -enantiomerek az előnyösek. A találmány magában foglalja olyan gyógyszerkészítmények előállítását is, amelyek hatóanyagként az (I) vagy (III) általános képletü vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit vagy kvaterner sóit tartalmazzák és a fenti betegségekben szenvedők kezelésére alkalmasak. Ezek a gyógyszerkészítmények az (I) vagy (III) általános képletü hatóanyagok vagy sóik mellett egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot vagy hígítószert tartalmaznak. A 4aS,8aS-enatíomerek - (Illa) általános képletü vegyületek - D-l dopamin hatásnövelő aktivitással rendelkeznek, ahogy az előzőekben már említettük. Ez a hatás azonban nagyobb adagszinteknél jelentkezik, mint a (III) általános képletü vegyületekkel való D-2 hatásnövelő aktivitáshoz szükséges. így az (I) általános képletü transz-(±)-racemátokat használhatjuk D-2 hatásnövelő anyagként lényeges D-l hatás jelentkezése néikül. A racemátok használhatók az egyes enantiomerek forrásaként is. Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben R1 jelentése -NH2, -NH(C,-3- -alkil), -N(C,.3-alkil)2 vagy egy fenil-alkil-NH-csoport, az I) reakcióvázlat szerint könynyen szintetizálhatjuk. Ezekben a képletekben R metil-, etil- vagy n-propil-csoport, R4 hidrogénatom, metil-, -NH2, -NH ( C, _3 - a 1 ki 1 ), fenil-(Ct-2-alkil)-NH- vagy -N(C1.3-alkil)2 csoport és a 4a,8a-gyürűfúzió transz. A (IV) általános képlet a reakcióvázlaton olyan izotiokarbamidot ábrázol, amely tautomer a megfelelő tiokarbamiddal; például, ha R4 jelentése -NH2 csoport a vegyület alakja a következő: NH NH2 ( I HS-C-NH^----^S=C-NH2 A másik kiindulási anyagot, az (V) általános képletnek megfelelő vegyületet, úgy állítjuk elő, hogy valamely N-(C,-3-egyenes láncú alkil)-6-oxo-dekahidrokinolint brómoz mk. Ez utóbbi vegyületeket olymódon kapjuk, hogy valamely (VI) általános képletü 6 alkoxi-kinolint, amelyben alk jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, kvaternerizálunk egy C,^-egyenes láncú alkil-halogeniddel (RX általános képletnek megfelelő vegyülettel) és a katernerizált sót hidrogénezzük valamely N- (C,.3-egyenes láncú alkil) -6-alkoxi-1,2,3,4- -tetrahidrokinolinná, amely a (VII) általános képlettel ábrázolható, e képletben R jelentése a fentiekkel egyezik. A Cj-3-alkil-csoport érintetlen marad a következő két redukciólépésben: egy Birch-redukció, amelyet nátrium-cianobórhidriddel (vagy bórhidriddel) való redukció követ, így végül valamely (VIII) általános képletü oktahidrokinolint kapunk, amelyben R jelentése a fenti, és a gyürükapcsolódási hidrogének transzhelyzetűek. Ez az enol-éter savval való kezelés után (IX) általános képletü N-szubsztituált dekahidrok nolin-6-on-vegyületet eredményez, amelyben a 4a,8a-gyűrükapcsolat transz és az N-szubsdituens’(R) jelentése a fenti. A (IX) általános képletü vegyületet C-7- -heiyzetben brómozzuk hidrogénbromiddal és brómmal jégecetben és adott esetben UV-fény jelenlétében és így az I) reakcióvázlatnál használt (V) általános képletü kiindulási anyagot kapjuk. A (IX) általános képletü vegyületek előállítására Weigel fejlesztett ki egy további módszert Evans és társai eljárását követve [I.A.C.S., 7593 (1970)]. Itt a gyürűzárási reakció 1-(C^-egyenes-láncú alkil)-6 -oxo - - ; ,2,3,4,5,6,7,8-oktahidrokinolint eredményez. A 4a,8a-kettőskötésnek NaBH4-gyel való 25°C feletti hőmérsékleten történő redukciója transz -1±)-1-(C,.3-egyenes láncú alkil)-6-hidroxi-dekahidrokinolint szolgáltat. Az ilyen típusú vegyületet a megfelelő 6-oxo-származékká oxidálhatjuk szabványos módszerekkel. Más változatban a 6-oxo-oktahidrokinolin ketocsoportját megvédhetjük ketál képzése közben, és az NaBH4-gyel való redukciót a transz-(±)-származék előállítása végett a ketálon végezzük. A redukált ketál savval való kezelése után a (IX) általános képletnek megfelelő kívánt 6-oxo-származékhoz jutunk. A (III) és (Illa) általános képleteknek megfelelő optikailag aktív oktahidrotiazolo- J E5-g] kinolinok a transz- (±)-racemátok, amelyek az (I) általános képletnek felelnek meg, rezolválása útján is előállíthatok. Egy e'őnyös módszer a (IX) általános képletü ti ansz- (±)-keton rezolválására a 112.604 számú európai szabadalomban van leírva. Az így előállított (IXa) általános képletü 4aR, 8aR-enantiomer, amelyben R jelentése az elő-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
