193113. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-tiazolo [4,5-g] -kinolin-származékok előállítására
193113 zőekben megadott, ezután felhasználható a (IX) általános képletű raoém keton helyett az I) reakciósorban. A (IXa) általános képletű vegyűlet brómozásával 4aR,8aR-l-(C,_3- -egyenes láncú alkil)-6-oxo-7-bróm-dodeka - hidro-kinolint kapunk (V), ahol a hídfőnél lévő hidrogének: 4aR,8aR). Ez á származék azután reagál valamely (IV) általános képletű izotiokarbamiddal és így olyan (III) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben R1 jelentése a fenti, míg R jelentése 1-3 szénatomos egyenes láncú alkilcsoport. A (Illa) általános képletű D-l hatásnövelő anyagokat hasonló módon állítjuk elő 4aS,8aS-l-(C,_3-egyenes láncú alkil)-6-oxo-dekahidro-kinolinból, amelyet a transz-(±)-racemátnak a rezolválása útján kapunk. Azokat az (I), (III) vagy (Illa) általános képletű gyógyszerhatóanyagokat, amelyekben R jelentése '(C,.3-alkil-CO)-NH-csoport; úgy állítjuk elő, hogy azokat a megfelelő vegyületeket, amelyekben R1 jelentése -NH2 csoport, (la) képlet, acilezzük. Az acilezést hagyományos módszerekkel végezzük, így (C,-C3-alkil)-CO-Z általános képletű vegyülettel, amelyben Z jelentése Cl, Br vagy (C,_3- -alkil)-C0-0- általános képletű csoport, például ecetsavanhidriddel vagy acetil-kloriddal. Azokat az (I), (III) vagy (Illa) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy diazotáljuk a C-2-es helyzetben lévő primer aminesoportot [(I), (III) vagy (Illa) képlet, ahol R1 jelentése -NH2] és a diazóniumsót hipofoszforsavval kezeljük. Más változatban valamely 1-szubsztituált-6-oxo-7-bróm-dekahidrokinolint [(V) képlet vagy ennek enantiomerje] reagáltathatunk R6-CS-NH2 általános képletű tioamiddal, amelyben R6 jelentése hidrogénatom vagy -CH3-csoport) acetonitrilben vagy más alkalmas, nem reagáló közös oldószerben olyan (I), (III) vagy (Illa) általános képletű vegyületek előállítása végett, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. A tioamidot in situ állíthatjuk elő P2S5-ből és formamidból vagy acetamidból, a tioamidokat beszerezhetjük a kereskedelemben is tioacetamid esetében. Az (I) vagy (III) általános képletű vegyülitek kvaternersóit úgy állítjuk elő, hogy olyan vegyületeket kvaternerizálunk, amelyekben R‘jelentése hidrogénatom [(I), (III) vagy (Illa) képletben]. A kvaternerizálást C|.3-alkil-halogenidekkel vagy hasonlókkal végezzük. Abban az esetben, ha a fenti diazóniumsót [(I), (III)_ vagy (Illa) képlet, ahol R1 jelentése -NpC lehet, amelyben X“ jelentése megfelelő anion, így foszfát, szulfát vagy hasonló] hipofoszforsavval, HBr-rel vagy HCl-lel kezeljük, akkor olyan (I), (III) vagy (Illa) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben R' jelentése Cl vagy Br. Azokat az (I), (III) vagy (Illa) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 7 jelentése -OH csoport -tautomer a (II) általános képletű 2-oxo-származékokkal -, beleértve a megfelelő 4aR,8aR vagy 4aS,8aS származékokat is úgy állítjuk elő, hogy a 2-bróm- vagy 2-klór-vegyületet hidrolizáljuk. Azokat az (I), (III) vagy (Illa) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 jelentése 1-pirrolidinil-csoport, úgy. kapjuk, hogy a megfelelő 2-bróm- vagy 2-klór-vegyületet pirrolidinnel reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárást részleteiben a következő példákon is bemutatjuk. 1. példa Transz- (±)-2-amino-5- (n-propil)-4,4a,5,6,7, 8,8a,9-oktahidrotiazoto [4,5-g] kinolin előállítása 5 g transz-(±)-1-(n-propil)-6-oxo-dekahidrokinolint feloldunk 30 ml jégecetben. Ezután 5,8 ml 37 súly %-os - jégecetben oldott - hidrogénbromidot adunk hozzá, majd ezt követően hozzácsepegtetünk 1,5 ml brórrot jégecetben oldva. A reakcióelegyet ultraibolya sugárral megvilágítjuk hagyományos napfénylámpa segítségével. A besugárzott reakcióelegyet fél óra hosszat keverjük az összes reagens hozzáadása után. Az illékony alkotókat vákuumban eltávolítjuk a reakcióelegyből és így maradékként transz-(±)-1- -(n -propil) -6 -oxo -7 -bróm -dekahidrokino- 1 in -hidrobromidot kapunk. Ebből a sóból 0,0J mólt feloldunk 50 ml etanolban. Ezt követően 0,84 g tiokarbamidot adunk az oldathoz. A keletkező elegyet körülbelül 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük nitrogéngázpaplan alatt. Körülbelül 20 perc múlva színtelen anyag kezd kiválni. A reakcióelegyet ezután körülbelül 0°C-ra hűtjük és a folyamatosan képződő szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. A szűrőpogácsát vákuumban szárítjuk. Ilymódon 1,15 g transz-(±)-2- -amino-5- (n-propil) -4,4a,5,6,7,8,8a-oktahidrotiazolo [4,5-g] kinolin-dihidrobromidsót kapunk. Op. 255°C felett van. Tlc (9:1 arányú kloroform: metanol és nyomokban ammónium-hidroxid) Rt = 0,13. Analízis: Számított: C 38,02; H 5,33; N 10,30; S 7,78 % Talált: C 37,79; H 5,61; N 10,17; S 7,76 % Az ilymódon előállított dihidrobromidsót szabad bázissá alakítjuk szabványos módszerekkel, így vizes ammónium-hidroxid alkalmazásával. Az így kapott szabad bázis kikristályosodik. Op. !84—185°C (bomlás közben). A szabad bázisból 150 mg mennyiséget feloldunk metanolban. Ezután 2,98 ml 0,2 mólos vizes hidrogénklorid-oldatot (egy egyenértékű adunk az oldathoz és a keletkező elegyet vízfürdőn melegítjük. Az illékony alkotókat vákuumban eltávolítjuk és a maradékot, a transz-(±)-2-amino-5-(n-propil)-4,4a, 5,6,7,8,8a,9-oktahidrotiazo!o [4,5-g] kinolin -8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
