193109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-ciano-4-amino-acetofenonok előállítására
193109 2 1 A találmány tárgya új eljárás az (I) áí talános képlett! 3-ciano-4-amino-acetofenonszármazékok előállítására. Az (I) általános képletben R hidrogén- vagy fluoratomot jelent. Ezek a vegyűletek fontos köztitermékek értékes gyógyszerek és takarmányadalékok előállításánál; takarmányadalékként a később leírt (V) általános képletű vegyületeknek olyan hatásuk van, hogy az állatok hizlalásánál javítják a takarmány hasznosulását, az állatok felnevelésénél gyorsítják a növekedést és az állatok értékesítésénél növelik a sovány hús mennyiségét a zsírhoz képest [4 404 222 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás] A magas értékű fehérjetakarmányokban világszerte mutatkozó hiányt tekintve az ilyen hatóanyag különös jelentőségű. Az ilyen hatóanyagoknak elegendő mennyiségben való elkészítéséhez sürgősen szükség van egyszerűen kivitelezhető, a környezetet kímélő előállítási eljárásra. Ezeknek a hatóanyagoknak az előállításánál az (I) általános képletű 3-ciano-4-amino -acetofenonszármazékoknak kulcsszerepük van. Ezért ezeknek a vegyületeknek az előállítására olyan egyszerű szintézisutat kellett találnunk, ami nem csak nagy kitermelést, hanem jó minőségű terméket is eredményez. A találmány szerinti eljárás a (II) általános képletű 3-ciano-4-acetil-amino-acetofenonszármazékoknak — a képletben R jelentése a fenti — alkálifém-hidroxidokkal vagy alkálifém-metilátokkal metanolban való elszappanosításából áll. A (II) általános képletű vegyűletek elszappanosítása kálium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal vagy kálium- vagy nátrium-metiláttal metanol jelenlétében történik. Előnyös előállítási mód az, hogy kálium-hidroxidot metanolban oldunk, az oldatot felmelegítjük, és ehhez az oldathoz néhány percen belül a (II) általános képletű 3-ciano-4-acetil-amino-acetofenonszármazékot apránként hozzáadjuk. A reakcióelegynek a refluxhőmérsékletig való melegítésével az elszappanosítás befejeződik. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a bepárlási maradékot vízzel felvesszük, és az oldathoz ásványi savat, előnyösen koncentrált sósavat adunk, mire az (I) általános képletű 3-ciano-4-amino-acetoíenon kristályos csapadékként kiválik. A csapadékot ezután mossuk és szárítjuk. Ennél az eljárásnál a megfelelő (I) általános képletű 3- -ciano-4-amino-acetofenon tisztán válik ki A (II) általános képletű kiindulási vegyületre vonatkoztatva általában 80 és 90% közötti kitermeléseket érünk el; ha R fluoratomot jelent, úgy a kitermelések valamivel kisebbek. A (II) általános képletű vegyületeknek (I) általános képletű vegyületekké való elszappanosítása a fenti körülmények között nem nyilvánvaló. A (II) általános képletű vegyűletek dezacilezése a szokásos elszappa-2 nosítási módszerek alkalmazásával sem savas, sem pedig lúgos vizes közegben nem hajtható végre a kívánt módon. Mint ez a szakirodalomból ismert [lásd A. Graham, Synthetic Communications 10/3, 241-243 (1980)], a reakcióképes cianocsoport melleti acilaminócsoport erős savakkal az (A) reakcióvázlat szerinti gyűrűzáródási reakciót eredményezi, vagy híg savakkal a megfelelő 2-acil-aminobenzamidot nyerjük. Egyébként lúgos vizes közegben megfigyelhető a cianocsoportnak savamidocsoporttá való elszappanosodása. Ez a módszer szolgál a kondenzált pirimidinek preparatív kinyerési reakciójához. Csak a találmány szerinti eljárással sikerült az acetilcsoportot úgy dezacilezni, hogy a cianocsoport változatlan maradjon; ez a dezacilezési reakció csak alkálifém-hidroxidnak vagy alkálifém-metilátnak metanolban való jelenlétében megy végbe. A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket például a (IV) általános képletű 3- -bróm-4-acetil-amino-acetofenonoknak — a képletben R jelentése a fenti — réz (I)-cianiddal való reakciójával nyerjük. Ennél a reakciónál a (IV) általános képletű 3-bróm-4- - acetamino -acetofenonhoz réz(I) - cianidot adunk, oldószerben, így piridinben, dimetil-formamidban, 100°C és 150°C közötti hőmérsékleten, és a kapott terméket például etil-acetáttal tisztítjuk (lásd Houben-Weyl. 8. Band, Sauerstoffverbindungen III., 303. Seite). A (IV) általános képletű kiindulási vegyületekef például a megfelelő 4-acetil-amino-acetofenonnak (előállítását lásd Beilstein E II., 14, 33) elemi brórnmal végzett brómozásával vizes ecetsavban nyerjük (lásd L.C. Raiford, H.L. Davis, J. Am. Chem. Soc. 50, 158/1928) és Beilstein E II., 14, 33). Az (I) általános képletű vegyűletek az (V) általános képletű vegyűletek — a képletben R jelentése a fenti, R, hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot és R2 kis szénatomszámú alkilcsoportot jelent — előállítási reakciójánál fontos köztitermékek. Az (V) általános képletű vegyűletek például takarmányadalékként szolgálhatnak, és a vágómarha vagy a baromfi gyorsabb fejlődését biztosítják, valamint a tápanyag értékesülését javítják; növelik a sovány húsnak a zsírhoz való arányát (lásd 4.407.819 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást). Ezeknek a vegyületeknek azonban értékes terápiás tulajdonságaik is vannak, például a ß-receptorokra kifejtett hatásuk, különösen ß2- -mimetikus hatásuk. Különösen értékes az az (V) általános képletű vegyület, amelynek képletében R és R, hidrogénatomot, R2 pedig izopropilcsoportot jelent (olvadáspontja: 165—167°C). Az (V) általános képletű vegyületeket a 3-ciano-4-amino-acetofenonokból egyszerű módon a következő reakciókkal lehet előállítani: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
