193108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perhidrotiazepin-származékok előállítására
Al lépés értelmében a (VI) általános képlett! vegyületekkel alkalmas oldószerben végezzük. Az oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy a reakciót károsan nem befolyásolja. Hasonlóan a bázis jellege sem lényeges. A reagensek és a reakciókörülmények, így az oldószer, a bázis, a reakcióidő és a reakcióhőmérséklet, továbbá az elkülönítési módszerek és a termék tisztításának módszerei hasonlóak a (II) és a (III) általános képletü vegyületek reagáltatása kapcsán részletesen ismertetettekhez. Az A2 lépésben az R12 helyén álló karboxi-védőcsoportot, illetve az R13 és R14 helyén álló amino-védőcsoportot a kémiai szintézisekből jól ismert módszerekkel távolítjuk el. Az ezeknek a csoportoknak az eltávolítására szolgáló reakció a találmány szerinti eljárás egésze szempontjából nem lényeges, egyetlen megfontolástól eltekintve. Ez pedig az, hogy az eltávolítási reakció ne hasson a (VII) általános képletü vegyületek molekulájának ciszteinrészében az R10 és R11 helyén álló amino-védőcsoportokra. A konkrét esetben használt eltávolítási reakciót vagy reakciókat természetesen az R12 helyén álló karboxi-védőcsoport, illetve R13 és R14 helyén álló amino-védőcsoport jellege szabja meg. így például, ha — R12 alkilcsoportot, például metil- vagy etilcsoportot jelent, a védőcsoportot alkáliéval, előnyösen alkálifém-hidroxiddal, így például lítium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal végzett hidrolízálás útján távolíthatjuk el; — R12 védőcsoportként például metoxi-metil-, metoxi-etoxi-metil-, terc-butil-, benzhidril-, 4-metoxi-benzil-, trimetil-szilil- vagy terc-butil-dimetil-szililcsoportot jelent, akkor a védőcsoportot savval vagy Lewis-savval, így például sósavval, trifluor-ecetsavval vagy alumínium-kloriddal végzett reagáltatás útján távolíthatjuk el, ugyanakkor ha R13 és/ /vagy R14 védőcsoportként például terc-butoxi-karbonil-, 4-metoxi-benziloxi-karbonil-, tritil- vagy terc-butil-dimetil-szilil-etoxi-karbonilcsoportot jelent, akkor ezeket a védőcsoportokat is hasonlóan savval vagy Lewis,-savval végzett reagáltatás útján távolíthatjuk el; — R12 védőcsoportként például benzilvagy 4-nitro-benzilcsoportot és/vagy R13 vagy R14 védőcsoportként benziloxi-karbonil- vagy 4-nitro-benziloxi-karbonilcsoportot jelent, akkor a védőcsoporto(ka)t katalitikus hidrogénezéssel, hidrogéngázt használva távolítjuk el, egy alkalmas katalizátor, például palládium jelenlétében, amely fel lehet vive hordozóra, például szénre; — R12 védőcsoportként például 2,2,2-triklór-etil-, 2-jód-etil-, fenacil- vagy 4-bróm-fenacilcsoportot és/vagy R'3 vagy R14 védőcsoportként például 2,2,2-triklór-etoxi-karbonilvagy 2-jód-etoxi-karbonilcsoportot jelent, akkor a védőcsoportot poralakú fém, például 13 8 cinkpor és egy sav, például ecetsav vagy sósav keverékével végzett redukálás útján távolíthatjuk el;- R12 védőcsoportként például allilcsoportot és/vagy’ R13 vagy R14 védőcsoportként például alliloxi-karbonilcsoportot jelent, akkor a védőcsoportot katalitikus reakcióban, például tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot használva távolíthatjuk el, vagy ha- R13 vagy R14 ftaloilcsoportot jelent, akkor a védőcsoportot hidrazinnal vagy egy hidrazin-származékkal, előnyösen egy alkil-hidrazinnal, például metil-hidrazinnal végzett reagáltatás útján távolíthatjuk el. Ezt a védőcsoport (ok) eltávolítására szolgáló A2 lépést előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy a reakciót károsan nem befolyásolja. Az optimális oldószer természetesen — miként ez szakember számára nyilvánvaló — a konkrét esetben választott reakciótól függ és egyes esetekben részt vehet a védőcsoport lehasítására szolgáló reakcióban. Általában e célra alkalmazható oldószerként a víz; savak, előnyösen karbonsavak és még előnyösebben alifás karbonsavak, például a metanol vagy az etanol; éterek, például a tetrahidrofurán, dioxán vagy az anizol; ketonok, például az aceton; halogénezett szénhidrogének, előnyösen halogénezett alifás szénhidrogének, például a metilén-klorid vagy a kloroform; és szénhidrogének, amelyek alifások vagy aromások, előnyösen aromások lehetnek, például a benzol vagy a toluol. Ezeket a reagáltatásokat széles hőmérséklettartományban, például — 10°C és -flOO°C közötti hőmérsékleteken hajthatjuk végre. A reakcióidő a védőcsoport eltávolítására alkalmazott reakció jellegétől és más reakciókörülményektől, így például a reakcióhőmérséklettől függ; az egyik szélső érték egy viszonylag gyors reakció esetében mintegy 30 perc lehet, míg a másik szélső érték esetén célszerű egy teljes napot és egy teljes éjszakát igénybevenni. Ezek azonban az átlagos labortechnikus tudásához tartozó dolgok. Szakember számára az is nyilvánvaló, hogy az amino-védőcsoportok és a karboxi-védőcsoportok eltávolítása bármely sorrendben vagy — feltételezve, hogy az adott védőcsoport vonatkozásában a megfelelő eltávolítási reakciót választjuk — párhuzamosan végezhető; hasonló módon eltávolíthatjuk egymás után vagy egyidejűleg az R13 és R'4 védőcsoportokat, ha ezek eltérő jelentésűek (bár ez nem előnyös). Általában azonban először az R12 karboxi-védőcsoportot és azután az R13 és/vagy R14 amino-védőcsoportokat távolítjuk el, vagy pedig először ezeket és azután a karboxi-védőcsoportot. Harmadik lehetőség R12 és R13 és/vagy R14 egyidejű eltávolítása. így például ha R°2 jelentése terc-butilcsoport, Rlá jelentése terc-butoxi-karbonilcsoport és R14 jelentése hidrogénatom, akkor a (VIII) általános képletü ve-14 193108 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
