193108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perhidrotiazepin-származékok előállítására
193108 gyületek egyetlen lépésben, egy savval végzett védőcsoport-lehasítási reakcióban előállíthatok. Hasonló módon, ha RIZ jelentése 2,2,2- -triklór-etilcsoport, R13 jelentése 2,2,2-triklór-etoxi-karbonilcsoport és R14 jelentése hidrogénatom, akkor a (VIII) általános képletű vegyületek előállíthatok cinkpor és egy sav keverékével végzett kezelés útján. Kívánt esetben a (VIII) általános képletű vegyületeket tisztíthatjuk különböző ismert módszerekkel, például izoelektromos kicsapással, átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, így például oszlopkromatografálással. Kívánt esetben azonban a nyers terméket felhasználhatjuk a következő lépésben, bármiféle tisztítási művelet végrehajtása nélkül. Az A3 lépésben valamely (VIII) általános képletű vegyületet ciklizálunk a (IX) általános képletű perhidrotiazepin-származékok előállítására úgy, hogy a szabad aminocsoportot a szabad karboxilcsoporttal kondenzáljuk, olyan típusú amidkötést létrehozva, amely jól ismert a peptidkémiában. A reagáltatást általában úgy hajthatjuk végre, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet dehidratálószerrel, például N,N' - - diciklohexil - karbodiimiddel, karbonil - di-imidazollal, difenil - foszforil -aziddal, di - etil - ciano - foszfáttal vagy foszfor - penta - kloriddal reagáltatunk. Ha karbodiimid -ti - pusú dehidratálószert használunk, a reagáltatás sebességét fokozhatjuk, azt 1-hidroxi-benztriazo! jelenlétében végezve. Előnyös lehet továbbá a reagáltatást bázis, így egy szerves bázis, például piridin, pikolin, trietil-amin vagy N-metil-morfolin, vagy egy szervetlen bázis, például nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében végezni. A reagáltatást továbbá előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy a reakciót károsan nem befolyásolja. Az alkalmazható oldószerek közé tartoznak az amidok, például a dimetil-formamid, hexametil-foszforsav-triamid vagy a dimetil-acetamid; éterek, például a tetrahidrofurán vagy a dioxán; halogénezett szénhidrogének, előnyösen halogénezett alifás szénhidrogének, például a metilén-klorid vagy a kloroform; észterek, például az etil-acetát; vagy aromás szénhidrogének, például a benzol vagy a toluol. Egyes esetekben a termék kristályos formában különíthető el a reakcióelegyből, más esetekben más elkülönítési módszereket, például a leírásban már számos helyen említett módszereket használhatunk. Kívánt esetben a termék tisztítható ismert módszerekkel, így kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással. Az A4 lépés szerint valamely (X) általános képletű vegyületet állíthatunk elő valamely (IX) általános képletű vegyületet valamely (XI) általános képletű vegyülettel — a képletben B és R7 jelentése a korábban 15 megadott, míg X jelentése halogénatom vagy egy alkil- vagy aril-szulfoniloxicsoport (melyre példákat a (III) általános képletű vegyületek X helyettesítőjének vonatkozásában már adtunk), előnyösen brómatom- N-alkilezve. Ezt a reagáltatást előnyösen oldószer és bázis jelenlétében hajtjuk végre. Az oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy a reakciót károsan nem befolyásolja. Az alkalmazható oldószerek közé tartoznak alifás vagy aromás szénhidrogének, például hexán vagy benzol; alifás vagy aromás halogénezett szénhidrogének, előnyösen halogénezett alifás szénhidrogének, például metilén-klorid vagy 1,2-diklór-etán-; éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán; észterek, például etil-acetát; ketonok, például aceton; amidok, például dimetil-formamid, dimetil-acetamid vagy hexametil-foszforsav-triamid; vagy szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid. A bázis jellege sem lényeges, és használhatunk például alkálifém-hidrideket, így például nátrium-hidridet, kálium-hidridet vagy lítium-hidridet; alkálifém-alkilvegyületeket, például butil-lítiumot; alkálifém-amidokat, például lítium-diizopropil-amidot, lítium-diciklohexil-amidot vagy lítium-bisz(trimetil-szilil)amidot; alkálifém-karbonátokat, például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot; vagy szerves aminokat, például trietil-amint, trietilén-diamint, 1,5-diaza-biciklo [4.2.0] non-5-ént vagy 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-ént. Kívánt esetben ezt a reagáltatást végre lehet hajtani kétfázisú reakcióban, reakcióközegként vizet és egy vízzel nem elegyedő oldószert alkalmazva. Az utóbbiakra célszerű példaként a metilén-kloridot vagy a kloroformot említhetjük. A kétfázisú reakció esetén fázistranszfer-katalizátort, például tetrabutil-ammónium-bromidot vagy benzil-trietil-ammónium-jodidot használhatunk, és bázisként viszonylag erős bázist, így például egy alkálifém-hidroxidot, például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot alkalmazunk. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban, például —20°C és +100°C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakcióidő számos tényezőtől, például a reakcióhőmérséklettől, valamint az oldószer, a bázis és a reaktánsok jellegétől függően változhat, általában azonban rendszerint 30 perc és 24 óra közötti idő elégségesnek bizonyul. A reagáltatás befejezése után a képződött (X) általános képletű vegyületeket a reakcióelegyből ismert módon különíthetjük el. így például az egyik célszerű elkülönítési módszer a következő: a reakcióelegyhez egy szerves oldószert, például etil-acetátot adunk; a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és végül az oldószert ledesztilláljuk. Kívánt esetben a terméket továbbtisztíthatjuk ismert módon, például átkristályosítással vagy kromatografálással, különösen oszlopkromatografálással. 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
