193108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perhidrotiazepin-származékok előállítására
193108 A (III) általános képletíi vegyületeknél ha X jelentése halogénatom, akkor ez előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, ha viszont X jelentése szulfoniloxicsoport, akkor ez előnyösen 1-6 szénatomot tartalmazó alkán-szulfoniloxicsoport (például metán-szulfoniloxi-, etán-szulfoniloxi- vagy trifluor-metán-szulfoniloxicsoport) vagy aromás szulfoniloxicsoport (például benzol-szulfoniloxi- vagy p-toluol-szulfoniloxicsoport). A (II) és a (III) általános képletű vegyületek kondenzálását előnyösen oldószer és bázis jelenlétében hajtjuk végre. Az oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy a reakciót károsan nem befolyásolja. Az alkalmazható oldószerek közé tartoznak az alifás és aromás szénhidrogének (például hexán vagy benzol), halogénezett alifás vagy aromás — előnyösen alifás — szénhidrogének (például metilén-klorid vagy 1,2-diklór-etán), éterek (például tetrahidrofurán vagy dioxán), észterek (például etil-acetát), ketonok (például aceton), amidok (például dimetil-formamid, dimetil-acetamid vagy hexametil-foszforsav-triamid) és szulfoxidok (például dimetil - -szulfoxid). Hasonlóan az alkalmazható bázisok jellege sem lényeges paraméter, feltéve, hogy nem befolyásolják károsan a reakciót. Az alkalmazható bázisok közé tartoznak az alkálifém- és alkáliföldfém-karbonátok (például nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy kalcium-karbonát), alkálifém -hidrogén-karbonátok (nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát), alkálifém-hidridek (nátrium-hidrid vagy lítium-hidrid) vagy szerves bázisok (trietil-amin, piridin, pikolin vagy tetraetil-ammónium-hidroxid). Kívánt esetben a reagáltatást kétfázisú reakcióként is végre lehet hajtani, az egyik fázis oldószereként vizet és a másik fázis oldószereként vízzel nem elegyedő oldószert (például metilén-kloridot vagy kloroformot) használva. Ilyen esetekben fázistranszfer-katalizátort (például tetrabutil-ammónium-bromidot vagy benzil-trietil-ammónium - jodidot) használunk, és bázisként viszonylag erős bázist, így alkálifém-hidroxidot (például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot) használunk. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, így a hőmérséklet nem lényeges paraméter. Általában célszerűnek tartjuk a reagáltatást 0-120°C hőmérséklettartományon belüli hőmérsékleten végrehajtani. A reagáltatáshoz szükséges idő számos tényezőtől, de elsősorban az oldószertől, a bázistól és a reaktánsoktól, továbbá a reakcióhőmérséklettől függ, általában azonban 1 óra és 3 nap közötti idők elegendők. A reakció befejeződése után az előállítani kívánt terméket a reakcióelegyből hagyományos módon különíthetjük el. így például az egyik célszerű elkülönítési módszer abban áll, hogy a reakcióelegyhez egy szerves oldószert, például etil-acetátot adunk, a szer9 6 vés fázist elválasztjuk és vízzel mossuk, ezután szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk, a terméket kapva. Kívánt esetben ezt a terméket továbbtisztíthatjuk különböző hagyományos módszerekkel, így például átkristályosítással és/vagy kromatografálással, különösen oszlopkromatografálással. A (II) és a (IV) általános képletű vegyületek reagáltatását reduktív kondenzációs körülmények között hajtjuk végre. A reduktív körülményeket sokféle módon biztosíthatjuk, például katalitikus redukálást végezhetünk fémmel, így például platinával, palládiummal, Raney-nikkellel vagy ródiummal — ezeket adott esetben hordozóra felvive — hidrogéngáz jelenlétében; redukálhatunk fém-hidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel, lítium - bőr - hidriddel, lítium - ciano - bór-hidriddel, nátrium - ciano - bőr -hidriddel vagy kálium - bőr - hidriddel; redukálhatunk reakcióképes fémmel, például nátriummal vagy magnéziummal, alkohol, például metanol vagy etanol jelenlétében; vagy redukálhatunk egy fém, például vas vagy cink és egy sav, például hidrogén - klorid vagy ecetsav elegyével. A reagáltatást előnyösen hajthatjuk végre oldószer jelenlétében, melynek jellege nem lényeges, feltéve, hogy a reakciót károsan nem befolyásolja, bár egyes esetekben részt vehet benne. Az alkalmazható oldószerek közé tartozik a víz és különböző szerves oldószerek, így alkoholok (például metanol vagy etanol), éterek (például tetrahidrofurán, dietil-éter vagy dioxán), halogénezett szénhidrogének (például metilén-klorid vagy kloroform), észterek (például etil-acetát), aromás szénhidrogének (például benzol vagy toluol), amidok (például dimetil-formamid vagy dimetil-acetamid) és szerves savak, például az ecetsav. Megjegyezzük, hogy a lehetséges oldószerként említett vegyületek közül egyesek a fentiekben ismertetett redukáló rendszerek részét képezhetik és ilyen esetben egyszerre szolgálhatnak reagensként és oldószerként. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban, például -20°C és -|-100oC közötti hőmérsékleten végrehajthatjuk, bár a konkrét esetben választott hőmérséklet számos tényezőtől — melyek közül a legfontosabb az alkalmazott redukálószer jellege—függ. A reagáltatást atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre, bár egyes esetekben célszerű lehet megemelt vagy csökkentett nyomás alkalmazása. Gyógyászati felhasználás szempontjából a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül azok a monoészter-monokarbonsavak legfontosabbak, amelyek képletében R6 jelentése észterképző csoport és R7 jelentése hidrogénatom, illetve azok a dikarbonsavak a legfontosabbak, amelyek képletében R6 és R7 jelentése egyaránt hidrogénatom. Az utóbbiak közé tartoznak fontosság szempontjából sóik is. A monoészter-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
