193108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perhidrotiazepin-származékok előállítására
193108 rítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,6 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 211—213°C olvadáspontú kristályok alakjában. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 1.47 (9H, s, terc-butil), 3,0—4,9 (6H, m, -áH-CH2-S,=N-CH2-Ío, és -CH,-N*), , , 5,37 (1H, d, J=9 Hz,==N-CH-CO), 5,78 (1H, széles d, J=10 Hz,-S-(ÍH-naftil), 7,3—8,35 (11H, naftii-protonok, ftaloil-protonok). 36(g) : a- [6-Amino-2-(l-naftil)-5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il ] -ecetsav-terc-butilészter 2,5 g, a fenti (f) lépésben ismertetett módon előállított a-[2-(l-naftil)-5-oxo-6-ftálimido-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter 20 ml metilén-klorid és 2 ml metanol elegyével készült oldatához hozzáadunk 0,77 ml metil-hidrazint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napon át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz 15 ml metilén-kloridot adunk,és az így kapott elegyet keverjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként metanol és etil-acetát 1:20 térfogatarányú elegyét használva. így 1,92 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf szilárd anyag formájában. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 1.47 (9H, s, terc-butil), 2,11 (2H, széles s, -NH2), 2,45 — 4,8 (7H, m,=N-CH2-ÓO, H2N-CH-CH2-£, =N-CH2-Í), 5,15 (1H, d, J=9,5 Hz,-S-(ÍH-naftil), 7,2—8,3 (7H, m, naftii-protonok). 36(h) : a- [6-(l-Etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -2- ( 1 -naftil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il]-ecetsav-terc-butilészter (58. vegyület) 803 g, a fenti (g) lépésben ismertetett módon előállított a-[6-amino-2-(l-naftil)-5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter és 1,13 g 2-bróm-4-fenil-vajsav-etilészter 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,66 g nátrium-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet 80°C-on 15 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetát és vizes nátrium-klorid-oldat elegyében feloldjuk, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid l-:30 térfogatará51 nyú elegyét használva. A kromatografálás eredményeképpen a termék kétféle izomer, az „A" és a „B" izomer formájában különíthető el. Ezek az izomerek a fenetilcsoporthoz kapcsolódó aszimmetrikus szénatomhoz rendelhetők. Először az „A” izomer eluálódik, 0,49 g mennyiségben,olajos anyag formájában. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 1,24 (3H, t, J=7,5 Hz,-C02CH2CH3), 1,46 (9H, s, terc-butil), 1.7— 2,2 (2H, m, PhCH2CH2i, , , 2.4— 4,7 (13H, m, PhCH2CH2CH-NH, COCü-CH2S-(ÍH-C1J2, =N-CH2C0,-C02CH2CH3), 5.13 (1H, széles d, J=9 Hz,-S-ÓH-naftil), 7.14 (5H, s, fenil-protonok), 7,2—8,2 (7H, m, naftii-protonok). A következő lépésben a „B" izomer eluálódik,0,46 g mennyiségben, olajos anyag formájában. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 1,28 (3H, t, J=7,5 Hz,-C02CH2CH3), 1,48 (9H, s, terc-butil), 1.8— 2,3 (2H, m, PhCH2CH2), I I 2.5— 4,8 (13H, m, PhCH2CH2CH-NH, I i CO-CH-CH2S-CH-Cü2, =n-ch2-co, -C02CH2CH3), 5,18 (1H, d, J=9,5 Hz,-S-CH-naftil), 7,21 (5H, s, fenil-protonok), 7,35—8,3 (7H, m, naftii-protonok). 37. példa a- [6- (1 -Etoxikarbonil-3-fenil-propil- a minő) -2- (1 -naftil) -5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4- -il]-ecetsav (49. vegyület) 455 mg, a 36. példa (h) lépésében ismertetett módon előállított „B" izomer formájú a- [6- (l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil-amino)-2- -( 1-naftil)-5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] - -ecetsav-terc-butilésztert feloldunk 2 ml anizol és 2 ml trifluor-ecetsav elegyében, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, és ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz keverés közben diizopropil-étert adunk, majd a képződött kristályos port szűréssel elkülönítjük. 447 mg port kapunk. Ezt a port azután feloldjuk 2 ml etil-acetát és 2 ml víz elegyében, majd a kapott oldathoz 0,2 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az így kapott reakcióelegy pH értékét 2,5-re beállítjuk 3 n sósavoldattal. A termékként kivált csapadékot kiszűrjük, 216 mg csapadékot kapva. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, a vizes fázist pedig etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatokat összeöntjük, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk kristályos formában. Ezeket a kristályokat 52 27 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
